Кардиолипин что это такое


Кардиолипин — Википедия

Кардиолипин — фосфолипид, который является важным компонентом внутренней мембраны митохондрий, липидный состав которой включает около 20 % кардиолипина[1]. Кардиолипин во внутренней мембране митохондрий клеток млекопитающих и растительных клеток[2][3] необходим для функционирования многочисленных ферментов, участвующих в энергетическом обмене. Кардиолипин также встречается в мембранах бактерий.[4]

Происхождение названия «кардиолипин» связано с открытием этого соединения: впервые кардиолипин был выделен из мышечной ткани сердца быка в начале 1940-х годов.[5]

В зарубежной биохимической литературе для кардиолипина используют сокращение «CL».

Кардиолипин в тканях животных

Кардиолипин представляет собой дифосфатидилглицерол: два фосфатидилглицерола соединены с глицеролом, формируя димерную структуру. Таким образом, кардиолипин имеет четыре хвоста жирных кислот и два остатка ортофосфорной кислоты. Четыре алкильных группы кардиолипина открывают широкие возможности для разнообразия. Однако в большинстве животных тканей кардиолипин содержит C18-цепи с двумя ненасыщенными связями в каждой из них.[6] Возможно, (18:2)-4 конфигурация радикальных групп является важным структурным требованием для высокой аффинности кардиолипина к белкам внутренней мембраны митохондрий млекопитающих[7], хотя, согласно некоторым исследованиям, важность этой конфигурации зависит от рассматриваемого белка.[8]

Бициклическая структура кардиолипина

Каждый из фосфатов кардиолипина может связать один протон. При этом ионизация одного фосфата происходит при значении pH, сильно отличном от кислотности среды, при которой ионизуются обе фосфатные группы: pK1 = 3, pK2 > 7.5.[9] Поэтому при нормальных физиологических условиях (значение pH примерно равно 7) кардиолипин несёт только один отрицательный элементарный заряд. Гидроксильные группы (-OH and -O-) фосфатов образуют при этом внутримолекулярные водородные связи с центральной гидроксильной группой глицерола, формируя бициклическую резонансную структуру. Эта структура связывает один протон, который затем используется при окислительном фосфорилировании. Такая бициклическая структура «головки» кардиолипина очень компактна, и «головка» этого фосфолипида мала относительно большого «хвоста», состоящего из четырёх длинных цепей.

Синтез кардиолипина у эукариот

Метаболический путь у эукариот[править | править код]

Кардиолипин образуется из фосфатидилглицерола(PG), который в свою очередь синтезируется из CDP-диацилглицерола(CDP-DAG ) и глицерол-3-фосфата(G3P)[10].

У дрожжей, растений и животных процесс синтеза кардиолипина, как считается, протекает в митохондриях. Первый этап — ацилирование глицерол-3-фосфата(G3P) ферментом глицерол-3-фосфат ацилтрансферазой(AGP-AT). Затем ацилглицерол-3-фосфат может быть повторно ацилирован этим же ферментом с образованием фосфатидной кислоты. Фермент CDP-DAG синтаза (фосфатидат цитидилтрансфераза) участвует в последующем превращении фосфатидной кислоты в цитидиндифосфат-диацилглицерол (CDP-DAG). Следующий этап процесса — присоединение G3P к CDP-DAG и превращение в фосфатидилглицеролфосфат (PGP) с участием фермента PGP синтазы(PGPS). Затем происходит дефосфорилирование (с помощью PTPMT1 [11]) с образованием фосфатидилглицерола (PG). На последней стадии синтеза еще одна молекула CDP-DAG используется для связывания с PG, в результате чего и образуется молекула кардиолипина. Эта реакция катализируется ферментом кардиолипин синтазой (CLS), локализованной в митохондриях[2][3][12]..

Метаболический путь у прокариот[править | править код]

В бактериях дифосфатидилглицерол синтаза катализирует перенос фосфатидной группы одного фосфатидилглицерола на свободную 3’-гидроксильную группу другого. В некоторых физиологических условиях реакция может происходить в обратном направлении, в таком случае происходит расщепление кардиолипина.

Изменение структуры полимерных комплексов[править | править код]

Благодаря особенной бициклической структуре кардиолипина изменение pH и присутствие бивалентных катионов могут способствовать изменениям в его структуре. Для кардиолипина свойственно большое разнообразие различных форм образуемых им полимеров. Установлено, что наличие в присутствии Ca2+ или других бивалентных катионов у кардиолипина возможен переход из ламеллярной фазы в гексагональную (переход L a-HII)[13]. Считается, что этот переход имеет непосредственную связь с процессом слияния мембран[14].

Участие кардиолипина в запуске апоптоза

Участие в поддержании функционирования дыхательной цепи[править | править код]

Фермент цитохромоксидаза (комплекс IV дыхательной цепи) — большой трансмембранный белковый комплекс, обнаруженный в бактериях и митохондриях. Это последний из ферментов в цепи переноса электронов, расположенный в митохондриальной (бактериальной мембране). Комплекс IV катализирует перенос 4 электронов с 4 молекул цитохрома c на O2, в результате чего образуется две молекулы воды. Было показано, что для поддержания ферментативной активности комплекса IV необходимы 2 связанные с ним молекулы кардиолипина.

Для поддержания четвертичной структуры и функциональной активности цитохром-bc1-комплекса (комплекса III) также необходим кардиолипин.[15]АТФ-синтаза (комплекс V) также демонстрирует высокую аффинность к кардиолипину, связывая кардиолипин в соотношении 4 молекулы кардиолипина на одну молекулу комплекса V.[16]

Кардиолипин как протонная ловушка в окислительном фосфорилировании

Участие в запуске апоптоза[править | править код]

Кардиолипин-специфичная оксигеназа катализирует образование гидроперекиси кардиолипина, что приводит к конформационным изменениям последнего. Осуществляющееся в результате этого перемещение кардиолипина на внешнюю мембрану митохондрии[17] способствует образованию поры, через которую может выходить цитохром c. Выход цитохрома c из межмембранного пространства митохондрии в цитозоль индуцирует процесс апоптоза.

Протонная ловушка в окислительном фосфорилировании[править | править код]

В процессе окислительного фосфорилирования происходит перемещение протонов из матрикса митохондрии в межмембранное пространство, что обуславливает разницу в pH. Предполагается, что кардиолипин функционирует как протонная ловушка в митохондриальных мембранах, локализуя этот поток протонов и минимизируя тем самым изменения pH в межмебранном пространстве.

Эта функция объясняется особенностями структуры кардиолипина: захватывая протон, кардиолипин образует бициклическую структуру, которая несёт отрицательный заряд. Таким образом бициклическая структура может освобождать или связывать протоны для поддержания pH.[18]

Другие функции[править | править код]

Болезни Альцгеймера и Паркинсона[править | править код]

Окислительный стресс и перекисное окисление липидов способствуют развитию потери нейронов и митохондриальной дисфункции в чёрной субстанции при развитии болезни Паркинсона, а также могут играть роль в патогенезе болезни Альцгеймера.[20][21] Как установлено, содержание кардиолипина в мозге уменьшается по мере старения[22], а последние исследования на мозге крысы показывают, что причиной этого является перекисное окисление липидов в митохондриях, подверженный окислительному стрессу. Согласно другому исследованию, биосинтез кардиолипина может быть ослаблен, приводя к восстановлению 20 % кардиолипина.[23] Наблюдается также связь с 15 % уменьшением функции комплексов I/III электрон-транспортной цепи, что считается ключевым фактором в развитии болезни Паркинсона.[24]

ВИЧ[править | править код]

Более 60 миллионов человек по всему миру заражены вирусом иммунодефицита человека. Гликопротеин вируса ВИЧ-1 (HIV-1) имеет по меньшей мере 4 сайта для нейтрализующих антител. Среди них мембранно-проксимальный участок особенно «привлекателен» как мишень для антител, так как он облегчает вход вируса в T-клетки и высоко консервативен в разных штаммах.[25] Однако обнаружено, что 2 антитела 2F5 и 4E10 в мембранно-проксимальном участке взаимодействуют с собственными антигенами (эпитопами), в том числе с кардиолипином.[26][27] Таким образом, затруднительно использовать такие антитела при вакцинации.[28]

Диабет[править | править код]

У людей, больных диабетом, сердечные приступы случаются в два раза чаще, чем у людей, не страдающих этим заболеванием. У диабетиков сердечно-сосудистая система поражается на раннем этапе заболевания, что часто заканчивается преждевременной смертью, делая сердечные заболевания основной причиной смерти людей, болеющих диабетом. Кардиолипин на ранних стадиях диабета находится в сердечной мышце в недостаточных количествах, что может быть вызвано липидо-разрушающим ферментом, который становится более активным при диабете[29].

Рак[править | править код]

Отто Генрих Варбург впервые предложил, что происхождение рака связано с необратимым повреждением клеточного дыхания в митохондриях, однако структурная основа такого повреждения оставалась неясной. Так как кардиолипин является важным фосфолипидом внутренней мембраны митохондрии и необходим для осуществления функции митохондрии, была предложена идея, что именно аномалии в структуре кардиолипина могут негативно сказываться на функции митохондрий и биоэнергетике. Недавнее исследование[30], которое проводилось на опухолях мозга мышей, показало, что основные аномалии во всех опухолях связаны именно со структурой кардиолипина или его содержанием.

Синдром Барта[править | править код]

В 2008 году доктор Кулик (Dr. Kulik) обнаружил, что все исследованные пациенты с Синдромом Барта имели нарушения в молекулах кардиолипина.[31]Синдром Барта — редкое генетическое заболевание, которое, как было установлено в 1970-е годы, может приводить к смерти в младенческом возрасте. Этот синдром обусловлен мутациями в гене TAZ, кодирующем тафазин — фермент (фосфолипид-лизофосфолипид трансацилазу), участвующий в биосинтезе кардиолипина. Этот фермент катализирует перенос линолевой кислоты с фосфатидилхолина на монолизокардиолипин и является необходимым для синтеза кардиолипина у эукариот.[32] Одним из результатов мутаций является неспособность митохондрий поддерживать необходимое производство АТФ. Ген тафазина у человека расположен в длинном плече X хромосомы (Xq28)[33], поэтому женщины-гетерозиготы не повержены синдрому Барта.

Сифилис[править | править код]

Кардиолипин из сердца коров используется в качестве антигена в тесте Вассермана на сифилис. Антикардиолипиновые антитела могут быть использованы для диагностики других болезней, в том числе малярии и туберкулёза.

  1. ↑ D. Nelson, M. Cox. Principles of Biochemistry, 5th Ed (2008). W. H. Freeman and Company.
  2. 1 2 M. Nowicki and M. Frentzen. Cardiolipin synthase of Arabidopsis thaliana (англ.) // FEBS Letters (англ.)русск. : journal. — 2005. — Vol. 579, no. 10. — P. 2161—2165. — doi:10.1016/j.febslet.2005.03.007. — PMID 15811335.
  3. 1 2 M. Nowicki. Characterization of the Cardiolipin Synthase from Arabidopsis thaliana (англ.) // Ph.D. thesis, RWTH-Aachen University : journal. — 2006. Архивировано 5 октября 2011 года.
  4. Michael Schlame. Glycerolipids. Cardiolipin synthesis for the assembly of bacterial and mitochondrial membranes (англ.) // the Journal of Lipid Research (англ.)русск. : journal. — 2008. — Vol. 49. — P. 1607—1620. — doi:10.1194/jlr.R700018-JLR200.
  5. Pangborn M. Isolation and purification of a serologically active phospholipid from beef heart (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1942. — Vol. 143. — P. 247—256.
  6. Michael SCHLAME, Stuart BRODY, Karl Y. HOSTETLER. Mitochondrial cardiolipin in diverse eukaryotes (англ.) // European Journal of Biochemistry (англ.)русск. : journal. — 1993. — March (vol. 212, no. 3). — P. 727—733. — doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17711.x. (недоступная ссылка)
  7. Schlame M., Horvath L., Vigh L. Relationship between lipid saturation and lipid-protein interaction in liver mitochondria modified by catalytic hydrogenation with reference to cardiolipin molecular species (англ.) // Biochem. J. (англ.)русск. : journal. — 1994. — Vol. 265, no. 1. — P. 79—85. — PMID 2154183.
  8. Chicco A. J., Sparagna GC. Role of cardiolipin alterations in mitochondrial dysfunction and disease (англ.) // Am J Physiol Cell Physiol. : journal. — 2007. — Vol. 292, no. 1. — P. 33—44. — PMID 16899548.
  9. M Schlame, M Ren, Y Xu, ML Greenberg, I Haller. Molecular symmetry in mitochondrial cardiolipins (неопр.) // Chemistry and Physics of Lipids. — 2005. — Т. 138, № 1—2. — С. 38—49. — doi:10.1016/j.chemphyslip.2005.08.002. — PMID 16226238.
  10. ↑ Марри Р. и др. Биохимия человека в 2 томах. Москва 2004
  11. Zhang, J; Dixon J. E. Mitochondrial phosphatase PTPMT1 is essential for cardiolipin biosynthesis (англ.) // Cell Metab (англ.)русск. : journal. — 2011. — 6 June (vol. 13, no. 6). — P. 690—700. — doi:10.1016/j.cmet.2011.04.007. — PMID 21641550.
  12. R. H. Houtkooper and F. M. Vaz. Cardiolipin, the heart of mitochondrial metabolism (англ.) // Cell. Mol. Life Sci. : journal. — 2008. — Vol. 65, no. 16. — P. 2493—2506. — doi:10.1007/s00018-008-8030-5. — PMID 18425414.
  13. Antonio Ortiz, J. Antoinette Killian,Arie J. Verkleij,and Jan Wilschut. Membrane fusion and the lamellar-to-inverted-hexagonal phase transition in cardiolipin vesicle systems induced by divalent cations (англ.) // Biophysical Journal (англ.)русск. : journal. — 1999. — Vol. 77, no. 4. — P. 2003—2014. — doi:10.1016/S0006-3495(99)77041-4. — PMID 10512820.
  14. ↑ Some Methodological Developments in Phospholipid Chemistry & Physico-Chemical Studies of Calcium-ion Induced Changes in Cardiolipin Vesicles Архивная копия от 19 декабря 2013 на Wayback Machine
  15. Baltazar Gomez Jr. and Neal C. Robinson. Phospholipase Digestion of Bound Cardiolipin Reversibly Inactivates Bovine Cytochrome bc1 (англ.) // Biochemistry : journal. — 1999. — Vol. 38, no. 28. — P. 9031—9038. — doi:10.1021/bi990603r. — PMID 10413476.
  16. Eble K.S.,ColemanW.B.,Hantgan R. R. and CunninghamC. Tightly associated cardiolipin in the bovine heart mitochondrial ATP synthase as analyzed by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1990. — Vol. 265, no. 32. — P. 19434—19440. — PMID 2147180.
  17. Kagan VE et al. Oxidative lipidomics of apoptosis: redox catalytic interactions of cytochrome c with cardiolipin and phosphatidylserine (англ.) // Free Radic Biol Med. : journal. — 2004. — Vol. 37, no. 12. — P. 1963—1985. — PMID 15544916.
  18. Thomas H. Haines and Norbert A. Dencher. Cardiolipin: a proton trap for oxidative phosphorylation (англ.) // FEBS Lett. (англ.)русск. : journal. — 2002. — Vol. 528, no. 1—3. — P. 35—39. — doi:10.1016/S0014-5793(02)03292-1. — PMID 12297275.
  19. Fernández J.A., Kojima K., Petäjä J., Hackeng T.M, Griffin J.H. Cardiolipin enhances protein C pathway anticoagulant activity (англ.) // Blood Cells Mol Dis. (англ.)русск. : journal. — 2000. — Vol. 26, no. 2. — P. 115—123. — PMID 10753602.
  20. Beal MF. Mitochondria, oxidative damage, and inflammation in Parkinson's disease (англ.) // Ann NY Acad Sci (англ.)русск. : journal. — 2003. — Vol. 991. — P. 120—131. — doi:10.1111/j.1749-6632.2003.tb07470.x. — PMID 12846981.
  21. Jenner P. Oxidative stress as a cause of Parkinson's disease (неопр.) // Acta Neurol Scand Suppl (англ.)русск.. — 1991. — Т. 136. — С. 6—15. — doi:10.1002/ana.10483. — PMID 12666096.
  22. Ruggiero F. M., Cafagna F., Petruzzella V., Gadaleta M. N., Quagliariello E. Lipid composition in synaptic and nonsynaptic mitochondria from rat brains and effect of aging (англ.) // J Neurochem (англ.)русск. : journal. — 1991. — Vol. 59, no. 2. — P. 487—491. — doi:10.1111/j.1471-4159.1992.tb09396.x. — PMID 1629722.
  23. Ellis C. E., Murphy E. J., Mitchell D. C., Golovko M. Y., Scaglia F., Barcelo-Coblijn G. C., Nussbaum RL. Mitochondrial Lipid Abnormality and Electron Transport Chain Impairment in Mice Lacking α-Synuclein (англ.) // Mol Cell Biol (англ.)русск. : journal. — 2005. — Vol. 25, no. 22. — P. 10190—10201. — doi:10.1128/MCB.25.22.10190-10201.2005. — PMID 16260631.
  24. Dawson T. M., Dawson VL. Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson's disease (англ.) // Science : journal. — 2003. — Vol. 302, no. 5646. — P. 819—822. — doi:10.1126/science.1087753. — PMID 14593166.
  25. Gary J. Nabel. Immunology: Close to the Edge: Neutralizing the HIV-1 Envelope (англ.) // Science : journal. — 2005. — Vol. 308, no. 5730. — P. 1878—1879. — doi:10.1126/science.1114854. — PMID 15976295.
  26. Silvia Sánchez-Martínez et al. Membrane Association and Epitope Recognition by HIV-1 Neutralizing Anti-gp41 2F5 and 4E10 Antibodies (англ.) // AIDS Research and Human Retroviruses (англ.)русск. : journal. — 2006. — Vol. 22, no. 10. — P. 998—1006. — doi:10.1089/aid.2006.22.998. — PMID 17067270.
  27. BF Haynes et al. Cardiolipin Polyspecific Autoreactivity in Two Broadly Neutralizing HIV-1 Antibodies (англ.) // Science : journal. — 2005. — Vol. 308, no. 5730. — P. 1906—1908. — doi:10.1126/science.1111781. — PMID 15860590.
  28. J. M. Binley et al. Comprehensive Cross-Clade Neutralization Analysis of a Panel of Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Monoclonal Antibodies (англ.) // J. Virol. (англ.)русск. : journal. — 2004. — Vol. 78, no. 23. — P. 13232—13252. — doi:10.1128/JVI.78.23.13232-13252.2004. — PMID 15542675.
  29. ↑ Krebs, Hauser and Carafoli, Asymmetric Distribution of Phospholipids in the Inner Membrane of Beef Heart Mitochondria, Journal of Biological Chemistry, Vol. 254, No. 12, June 25, pp. 5308-5316, 1979.
  30. Michael A. Kiebish, et al. Cardiolipin and electron transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence supporting the Warburg theory of cancer (англ.) // Journal of Lipid Research (англ.)русск. : journal. — 2008. — Vol. 49, no. 12. — P. 2545—2556. — doi:10.1194/jlr.M800319-JLR200. — PMID 18703489.
  31. Kulik W., van Lenthe H., Stet F. S., et al. Bloodspot assay using HPLC-tandem mass spectrometry for detection of Barth syndrome (англ.) // Clinical Chemistry : journal. — 2008. — February (vol. 54, no. 2). — P. 371—378. — doi:10.1373/clinchem.2007.095711. — PMID 18070816.
  32. Xu Y., Malhotra A., Ren M. and Schlame M. The enzymatic function of tafazzin (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2006. — Vol. 281, no. 51. — P. 39217—39224. — doi:10.1074/jbc.M606100200. — PMID 17082194.
  33. Bione S., D'Adamo P., Maestrini E., Gedeon A. K., Bolhuis P. A., Toniolo D. A novel X-linked gene, G4.5. is responsible for Barth syndrome (англ.) // Nature Genetics : journal. — 1996. — April (vol. 12, no. 4). — P. 385—389. — doi:10.1038/ng0496-385. — PMID 8630491.

Кардиолипин - это... Что такое Кардиолипин?

Кардиолипин

Кардиолипин — фосфолипид, содержащийся в мембранах митохондрий.

Функции и структура

Кардиолипин обладает интересной и необычной структурой, представляя собой двойной фосфолипид (дифосфатидилглицерол), имеющий четыре хвоста жирных кислот и два остатка ортофосфорной кислоты. Приставку «кардио» получил, так как впервые был выделен из митохондрий мышечной ткани бычьих сердец. Содержится в значительном количестве во внутренней мембране митохондрий (до 20 % всех липидов этой мембраны), что делает ее особенно непроницаемой для ионов, и участвует в процессе окислительного фосфорилирования и переноса электронов. Кардиолипин образуется из фосфатидилглицерола, который в свою очередь синтезируется из CDP-диацилглицерола и глицерол-3-фосфата[1].

Значение в медицине

Диабет

У людей, больных диабетом, сердечные приступы случаются в два раза чаще, чем у людей, не страдающих этим заболеванием. У диабетиков сердечно-сосудистая система поражается на раннем этапе заболевания, что часто заканчивается преждевременной смертью, делая сердечные заболевания основной причиной смерти людей болеющих диабетом. Кардиолипин на ранних стадиях диабета находится в сердечной мышце в недостаточных количествах, что может быть вызвано липидо-разрушающим ферментом, который становится более активным при диабете[2].

Сифилис

Кардиолипин из сердца коров используется в качестве антигена в тесте Вассермана на сифилис. Антикардиолипиновые антитела могут быть использованы для диагностики других болезней, в том числе малярии и туберкулёза.

Примечания

  1. Марри Р. и др. Биохимия человека в 2 томах. Москва 2004
  2. Krebs, Hauser and Carafoli, Asymmetric Distribution of Phospholipids in the Inner Membrane of Beef Heart Mitochondria, Journal of Biological Chemistry, Vol. 254, No. 12, June 25, pp. 5308-5316, 1979.

Антитела к кардиолипину, IgG и IgM

Антитела к кардиолипину – это аутоантитела, направленные организмом против собственного кардиолипина. Они являются лабораторным маркером антифосфолипидного синдрома.

Синонимы русские

Антикардиолипиновые антитела, АКЛ.

Синонимы английские

Cardiolipin Antibodies, aCL antibody, Antiphospholipid Antibodies, APAs.

Метод исследования

Иммунохемилюминесцентный анализ.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Антитела к кардиолипину (АКЛ) – это аутоантитела, вырабатываемые против одного из фосфолипидов мембраны митохондрий, называемого кардиолипином. Причем они направлены не против самого фосфолипида, а против плазменного аполипопротеина (бета-2-гликопротеина), ассоциированного с кардиолипином. АКЛ относятся к группе антифосфолипидных антител, куда также входит волчаночный антикоагулянт, антитела к бета-2-гликопротеину, протромбину, протеинам С и S и другим антигенам. Они обладают протромбогенным потенциалом, а их присутствие в крови ассоциировано с венозными и артериальными тромбозами и привычным невынашиванием беременности – совокупность этих иммунологических и клинических признаков называется антифосфолипидным синдромом (АФС). Подтверждение диагноза "АФС" основано на выявлении в крови антифосфолипидных антител. Чаще других из них удается определить АКЛ (отчего синдром также называется антикардиолипиновым).

Желательно, чтобы исследование АКЛ было проведено вне эпизода острого тромбоза. Это связано с тем, что на фоне текущего тромбоза возможно транзиторное появление АКЛ, не связанное с наличием антифосфолипидного синдрома. Для дифференциальной диагностики транзиторной и персистирующей продукции АКЛ исследование повторяют через 12 недель.

Так как наличие АКЛ – это не единственная и не основная причина венозных и артериальных тромбозов, проведение анализа не показано во всех случаях тромботического синдрома. Он считается нецелесообразным в группе пожилых пациентов с признаками тромбоза. И, наоборот, исследование показано при тромбозе у молодых пациентов (моложе 50 лет) или тромбозе необычной локализации.

Тест на АКЛ характеризуется высокой чувствительностью, однако его специфичность небольшая. У пациентов с вирусными инфекциями (герпес зостер, ВИЧ), ревматической полимиалгией, гигантоклеточным артериитом, эпилепсией, хореей и некоторыми другими состояниями может быть положительный результат анализа. Как правило, продукция АКЛ при этих заболеваниях – кратковременный и доброкачественный феномен, а при повторном исследовании через 6-12 недель результат становится отрицательным (сохранение положительного результата должно насторожить врача в отношении наличия антифосфолипидного синдрома).

Обнаружение АКЛ является необходимым, но не достаточным критерием для постановки диагноза антифосфолипидного синдрома. К другим обязательным лабораторным критериям относятся волчаночный антикоагулянт и антитела к бета-2-гликопротеину. Как правило, в крови пациентов с ярко выраженными признаками АФС удается выявить все три варианта антифосфолипидных аутоантител. Кроме того, наличие трех вариантов аутоантител ассоциировано с высоким риском тромботических событий в будущем.

Если диагноз "антифосфолипидный синдром" был установлен, нет необходимости в периодическом повторении исследования АКЛ. Исключение составляют случаи, когда непредсказуемо изменяется клиническая картина заболевания и требуется переоценка диагноза. Результат исследования АКЛ может изменяться у одного и того же больного с течением времени, что, однако, не зависит от степени активности заболевания и поэтому не используется для контроля лечения АФС.

В подавляющем большинстве случаев АФС диагностируется у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, наиболее часто – с системной красной волчанкой (СКВ). Такой АФС называется вторичным. Поэтому при обследовании пациентов с СКВ необходим анализ на АКЛ и другие антифосфолипидные антитела для исключения АФС. Обнаружение АКЛ у пациентов без признаков какого-либо аутоиммунного заболевания называется первичным АФС. Первичный и вторичный АФС имеют очень много общих черт, что не всегда позволяет дифференцировать эти состояния на основании клинической картины. Однако дифференциальная диагностика вариантов антифосфолипидного синдрома необходима для интерпретации результатов исследования АКЛ. Так, положительное предсказательное значение (PPV) обнаружения АКЛ у пациента из группы риска по антифосфолипидному синдрому (например, пациентка с СКВ) выше, чем PPV обнаружения АКЛ у пациента без аутоиммунных заболеваний.

Диагностика вторичного АФС имеет некоторые особенности. Присутствие в крови больных с аутоиммунными заболеваниями других аутоантител (в первую очередь, ревматоидного фактора, РФ) может влиять на результат исследования. Наличие РФ приводит к завышению титра IgM-АКЛ и в итоге может отразиться на результате анализа в целом. Поэтому интерпретация результата исследования АКЛ у таких больных проводится с учетом данных о наличии РФ.

Пациенты с АКЛ в сыворотке крови демонстрируют положительный результат RPR-теста на сифилис, так как в этом исследовании в качестве антигена используется комплекс фосфолипидов, включающий и кардиолипин. В таких случаях для правильной интерпретации результата RPR-теста выполняют более специфичное исследование АКЛ.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики антифосфолипидного синдрома.
  • Для оценки риска развития венозных и артериальных тромбозов у пациентов с антифосфолипидным синдромом.

Когда назначается исследование?

  • При наличии симптомов венозного или артериального тромбоза у молодого (до 50 лет) пациента или тромбоза необычной локализации.
  • При обследовании пациентки с привычным невынашиванием беременности, то есть при наличии в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроках до 22 недель.
  • При других косвенных признаках антифосфолипидного синдрома: симптомах повреждения клапанов сердца (вегетации, утолщения, дисфункции), ретикулярном ливедо, нефропатии, тромбоцитопении, преэклампсии, хорее, эпилепсии.
  • При тромбозе или потери беременности у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (например, СКВ).
  • Наряду с волчаночным антикоагулянтом при получении увеличенного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).
  • При положительном результате RPR-теста при скрининге сифилиса.

Что означают результаты?

Референсные значения

  • IgM: 0-10 MPL-U-ml.
  • IgG: 0-10 GPL-U-ml.

Положительный результат:

  • первичный или вторичный антифосфолипидный синдром;
  • ВИЧ-инфекция;
  • гепатиты В и С;
  • малярия;
  • герпес зостер;
  • сифилис;
  • хорея;
  • эпилепсия;
  • болезнь Бехчета;
  • церебральный паралич;
  • эссенциальный тромбоцитоз;
  • гигантоклеточный артериит;
  • ревматическая полимиалгия;
  • преэклампсия;
  • инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен;
  • лекарственные причины: пенициллин, прокаинамид, фенитоин, хлорпромазин, миноциклин.

Отрицательный результат:

Что может влиять на результат?

  • Присутствие в крови ревматоидного фактора приводит к завышению титра IgM-АКЛ и может отразиться на результате анализа в целом;
  • некоторые состояния (инфекция герпес зостер, ВИЧ, гепатиты) сопровождаются транзиторной продукцией АКЛ;
  • результат анализа может изменяться у одного и того же больного, что, однако, не отражает изменение активности заболевания.
 Скачать пример результата

Важные замечания

  • Для дифференциальной диагностики транзиторной и персистирующей продукции АКЛ исследование повторяют через 6-12 недель;
  • результат анализа следует оценивать вместе с данными дополнительных лабораторных и инструментальных исследований;
  • для получения точного результата необходимо следовать рекомендациям по подготовке к тесту.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Ревматолог, акушер-гинеколог, врач общей практики, кардиолог, невролог, хирург, дерматовенеролог.

Литература

  • Devreese K, Hoylaerts MF. Challenges in the diagnosis of the antiphospholipid syndrome. Clin Chem. 2010 Jun;56(6):930-40. Review.
  • Ortel TL. Antiphospholipid syndrome: laboratory testing and diagnostic strategies. Am J Hematol. 2012 May;87 Suppl 1:S75-81.
  • Lakos G, Favaloro EJ, Harris EN, Meroni PL, Tincani A, Wong RC, Pierangeli SS. International consensus guidelines on anticardiolipin testing: report from the 13th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. Arthritis Rheum. 2012 Jan;64(1):1-10.
  • Chernecky C. C. Laboratory Tests and Diagnostic Procedures / С.С. Chernecky, В.J. Berger; 5th ed. - Saunder Elsevier, 2008.

Антитела к кардиолипину, IgG и IgM

Антитела к кардиолипину, IgG и IgM

Общая информация об исследовании

Антитела к кардиолипину (АКЛ) – это аутоантитела, вырабатываемые против одного из фосфолипидов мембраны митохондрий, называемого кардиолипином. Причем они направлены не против самого фосфолипида, а против плазменного аполипопротеина (бета-2-гликопротеина), ассоциированного с кардиолипином. АКЛ относятся к группе антифосфолипидных антител, куда также входит волчаночный антикоагулянт, антитела к бета-2-гликопротеину, протромбину, протеинам С и S и другим антигенам. Они обладают протромбогенным потенциалом, а их присутствие в крови ассоциировано с венозными и артериальными тромбозами и привычным невынашиванием беременности – совокупность этих иммунологических и клинических признаков называется антифосфолипидным синдромом (АФС). Подтверждение диагноза "АФС" основано на выявлении в крови антифосфолипидных антител. Чаще других из них удается определить АКЛ (отчего синдром также называется антикардиолипиновым).

Желательно, чтобы исследование АКЛ было проведено вне эпизода острого тромбоза. Это связано с тем, что на фоне текущего тромбоза возможно транзиторное появление АКЛ, не связанное с наличием антифосфолипидного синдрома. Для дифференциальной диагностики транзиторной и персистирующей продукции АКЛ исследование повторяют через 12 недель.

Так как наличие АКЛ – это не единственная и не основная причина венозных и артериальных тромбозов, проведение анализа не показано во всех случаях тромботического синдрома. Он считается нецелесообразным в группе пожилых пациентов с признаками тромбоза. И, наоборот, исследование показано при тромбозе у молодых пациентов (моложе 50 лет) или тромбозе необычной локализации.

Тест на АКЛ характеризуется высокой чувствительностью, однако его специфичность небольшая. У пациентов с вирусными инфекциями (герпес зостер, ВИЧ), ревматической полимиалгией, гигантоклеточным артериитом, эпилепсией, хореей и некоторыми другими состояниями может быть положительный результат анализа. Как правило, продукция АКЛ при этих заболеваниях – кратковременный и доброкачественный феномен, а при повторном исследовании через 6-12 недель результат становится отрицательным (сохранение положительного результата должно насторожить врача в отношении наличия антифосфолипидного синдрома).

Обнаружение АКЛ является необходимым, но не достаточным критерием для постановки диагноза антифосфолипидного синдрома. К другим обязательным лабораторным критериям относятся волчаночный антикоагулянт и антитела к бета-2-гликопротеину. Как правило, в крови пациентов с ярко выраженными признаками АФС удается выявить все три варианта антифосфолипидных аутоантител. Кроме того, наличие трех вариантов аутоантител ассоциировано с высоким риском тромботических событий в будущем.

Если диагноз "антифосфолипидный синдром" был установлен, нет необходимости в периодическом повторении исследования АКЛ. Исключение составляют случаи, когда непредсказуемо изменяется клиническая картина заболевания и требуется переоценка диагноза. Результат исследования АКЛ может изменяться у одного и того же больного с течением времени, что, однако, не зависит от степени активности заболевания и поэтому не используется для контроля лечения АФС.

В подавляющем большинстве случаев АФС диагностируется у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, наиболее часто – с системной красной волчанкой (СКВ). Такой АФС называется вторичным. Поэтому при обследовании пациентов с СКВ необходим анализ на АКЛ и другие антифосфолипидные антитела для исключения АФС. Обнаружение АКЛ у пациентов без признаков какого-либо аутоиммунного заболевания называется первичным АФС. Первичный и вторичный АФС имеют очень много общих черт, что не всегда позволяет дифференцировать эти состояния на основании клинической картины. Однако дифференциальная диагностика вариантов антифосфолипидного синдрома необходима для интерпретации результатов исследования АКЛ. Так, положительное предсказательное значение (PPV) обнаружения АКЛ у пациента из группы риска по антифосфолипидному синдрому (например, пациентка с СКВ) выше, чем PPV обнаружения АКЛ у пациента без аутоиммунных заболеваний.

Диагностика вторичного АФС имеет некоторые особенности. Присутствие в крови больных с аутоиммунными заболеваниями других аутоантител (в первую очередь, ревматоидного фактора, РФ) может влиять на результат исследования. Наличие РФ приводит к завышению титра IgM-АКЛ и в итоге может отразиться на результате анализа в целом. Поэтому интерпретация результата исследования АКЛ у таких больных проводится с учетом данных о наличии РФ.

Пациенты с АКЛ в сыворотке крови демонстрируют положительный результат RPR-теста на сифилис, так как в этом исследовании в качестве антигена используется комплекс фосфолипидов, включающий и кардиолипин. В таких случаях для правильной интерпретации результата RPR-теста выполняют более специфичное исследование АКЛ.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики антифосфолипидного синдрома.
  • Для оценки риска развития венозных и артериальных тромбозов у пациентов с антифосфолипидным синдромом.

Когда назначается исследование?

  • При наличии симптомов венозного или артериального тромбоза у молодого (до 50 лет) пациента или тромбоза необычной локализации.
  • При обследовании пациентки с привычным невынашиванием беременности, то есть при наличии в анамнезе у женщины подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроках до 22 недель.
  • При других косвенных признаках антифосфолипидного синдрома: симптомах повреждения клапанов сердца (вегетации, утолщения, дисфункции), ретикулярном ливедо, нефропатии, тромбоцитопении, преэклампсии, хорее, эпилепсии.
  • При тромбозе или потери беременности у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (например, СКВ).
  • Наряду с волчаночным антикоагулянтом при получении увеличенного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).
  • При положительном результате RPR-теста при скрининге сифилиса.

Кардиолипин — Википедия. Что такое Кардиолипин

Кардиолипин — фосфолипид, который является важным компонентом внутренней мембраны митохондрий, липидный состав которой включает около 20 % кардиолипина[1]. Кардиолипин во внутренней мембране митохондрий клеток млекопитающих и растительных клеток[2][3] необходим для функционирования многочисленных ферментов, участвующих в энергетическом обмене. Кардиолипин также встречается в мембранах бактерий.[4]

Происхождение названия «кардиолипин» связано с открытием этого соединения: впервые кардиолипин был выделен из мышечной ткани сердца быка в начале 1940-х годов.[5]

В зарубежной биохимической литературе для кардиолипина используют сокращение «CL».

Структура

Кардиолипин в тканях животных

Кардиолипин представляет собой дифосфатидилглицерол: два фосфатидилглицерола соединены с глицеролом, формируя димерную структуру. Таким образом, кардиолипин имеет четыре хвоста жирных кислот и два остатка ортофосфорной кислоты. Четыре алкильных группы кардиолипина открывают широкие возможности для разнообразия. Однако в большинстве животных тканей кардиолипин содержит C18-цепи с двумя ненасыщенными связями в каждой из них.[6] Возможно, (18:2)-4 конфигурация радикальных групп является важным структурным требованием для высокой аффинности кардиолипина к белкам внутренней мембраны митохондрий млекопитающих[7], хотя, согласно некоторым исследованиям, важность этой конфигурации зависит от рассматриваемого белка.[8]

Бициклическая структура кардиолипина

Каждый из фосфатов кардиолипина может связать один протон. При этом ионизация одного фосфата происходит при значении pH, сильно отличном от кислотности среды, при которой ионизуются обе фосфатные группы: pK1 = 3, pK2 > 7.5.[9] Поэтому при нормальных физиологических условиях (значение pH примерно равно 7) кардиолипин несёт только один отрицательный элементарный заряд. Гидроксильные группы (-OH and -O-) фосфатов образуют при этом внутримолекулярные водородные связи с центральной гидроксильной группой глицерола, формируя бициклическую резонансную структуру. Эта структура связывает один протон, который затем используется при окислительном фосфорилировании. Такая бициклическая структура «головки» кардиолипина очень компактна, и «головка» этого фосфолипида мала относительно большого «хвоста», состоящего из четырёх длинных цепей.

Метаболизм

Синтез кардиолипина у эукариот

Метаболический путь у эукариот

Кардиолипин образуется из фосфатидилглицерола(PG), который в свою очередь синтезируется из CDP-диацилглицерола(CDP-DAG ) и глицерол-3-фосфата(G3P)[10].

У дрожжей, растений и животных процесс синтеза кардиолипина, как считается, протекает в митохондриях. Первый этап — ацилирование глицерол-3-фосфата(G3P) ферментом глицерол-3-фосфат ацилтрансферазой(AGP-AT). Затем ацилглицерол-3-фосфат может быть повторно ацилирован этим же ферментом с образованием фосфатидной кислоты. Фермент CDP-DAG синтаза (фосфатидат цитидилтрансфераза) участвует в последующем превращении фосфатидной кислоты в цитидиндифосфат-диацилглицерол (CDP-DAG). Следующий этап процесса — присоединение G3P к CDP-DAG и превращение в фосфатидилглицеролфосфат (PGP) с участием фермента PGP синтазы(PGPS). Затем происходит дефосфорилирование (с помощью PTPMT1[11]) с образованием фосфатидилглицерола (PG). На последней стадии синтеза еще одна молекула CDP-DAG используется для связывания с PG, в результате чего и образуется молекула кардиолипина. Эта реакция катализируется ферментом кардиолипин синтазой (CLS), локализованной в митохондриях[2][3][12]..

Метаболический путь у прокариот

В бактериях дифосфатидилглицерол синтаза катализирует перенос фосфатидной группы одного фосфатидилглицерола на свободную 3’-гидроксильную группу другого. В некоторых физиологических условиях реакция может происходить в обратном направлении, в таком случае происходит расщепление кардиолипина.

Функции

Изменение структуры полимерных комплексов

Благодаря особенной бициклической структуре кардиолипина изменение pH и присутствие бивалентных катионов могут способствовать изменениям в его структуре. Для кардиолипина свойственно большое разнообразие различных форм образуемых им полимеров. Установлено, что наличие в присутствии Ca2+ или других бивалентных катионов у кардиолипина возможен переход из ламеллярной фазы в гексагональную (переход La-HII)[13]. Считается, что этот переход имеет непосредственную связь с процессом слияния мембран[14].

Участие кардиолипина в запуске апоптоза

Участие в поддержании функционирования дыхательной цепи

Фермент цитохромоксидаза (комплекс IV дыхательной цепи) — большой трансмембранный белковый комплекс, обнаруженный в бактериях и митохондриях. Это последний из ферментов в цепи переноса электронов, расположенный в митохондриальной (бактериальной мембране). Комплекс IV катализирует перенос 4 электронов с 4 молекул цитохрома c на O2, в результате чего образуется две молекулы воды. Было показано, что для поддержания ферментативной активности комплекса IV необходимы 2 связанные с ним молекулы кардиолипина.

Для поддержания четвертичной структуры и функциональной активности цитохром-bc1-комплекса (комплекса III) также необходим кардиолипин.[15]АТФ-синтаза (комплекс V) также демонстрирует высокую аффинность к кардиолипину, связывая кардиолипин в соотношении 4 молекулы кардиолипина на одну молекулу комплекса V.[16]

Кардиолипин как протонная ловушка в окислительном фосфорилировании

Участие в запуске апоптоза

Кардиолипин-специфичная оксигеназа катализирует образование гидроперекиси кардиолипина, что приводит к конформационным изменениям последнего. Осуществляющееся в результате этого перемещение кардиолипина на внешнюю мембрану митохондрии[17] способствует образованию поры, через которую может выходить цитохром c. Выход цитохрома c из межмембранного пространства митохондрии в цитозоль индуцирует процесс апоптоза.

Протонная ловушка в окислительном фосфорилировании

В процессе окислительного фосфорилирования происходит перемещение протонов из матрикса митохондрии в межмембранное пространство, что обуславливает разницу в pH. Предполагается, что кардиолипин функционирует как протонная ловушка в митохондриальных мембранах, локализуя этот поток протонов и минимизируя тем самым изменения pH в межмебранном пространстве.

Эта функция объясняется особенностями структуры кардиолипина: захватывая протон, кардиолипин образует бициклическую структуру, которая несёт отрицательный заряд. Таким образом бициклическая структура может освобождать или связывать протоны для поддержания pH.[18]

Другие функции

Клиническое значение

Болезни Альцгеймера и Паркинсона

Окислительный стресс и перекисное окисление липидов способствуют развитию потери нейронов и митохондриальной дисфункции в чёрной субстанции при развитии болезни Паркинсона, а также могут играть роль в патогенезе болезни Альцгеймера.[20][21] Как установлено, содержание кардиолипина в мозге уменьшается по мере старения[22], а последние исследования на мозге крысы показывают, что причиной этого является перекисное окисление липидов в митохондриях, подверженный окислительному стрессу. Согласно другому исследованию, биосинтез кардиолипина может быть ослаблен, приводя к восстановлению 20 % кардиолипина.[23] Наблюдается также связь с 15 % уменьшением функции комплексов I/III электрон-транспортной цепи, что считается ключевым фактором в развитии болезни Паркинсона.[24]

ВИЧ

Более 60 миллионов человек по всему миру заражены вирусом иммунодефицита человека. Гликопротеин вируса ВИЧ-1 (HIV-1) имеет по меньшей мере 4 сайта для нейтрализующих антител. Среди них мембранно-проксимальный участок особенно «привлекателен» как мишень для антител, так как он облегчает вход вируса в T-клетки и высоко консервативен в разных штаммах.[25] Однако обнаружено, что 2 антитела 2F5 и 4E10 в мембранно-проксимальном участке взаимодействуют с собственными антигенами (эпитопами), в том числе с кардиолипином.[26][27] Таким образом, затруднительно использовать такие антитела при вакцинации.[28]

Диабет

У людей, больных диабетом, сердечные приступы случаются в два раза чаще, чем у людей, не страдающих этим заболеванием. У диабетиков сердечно-сосудистая система поражается на раннем этапе заболевания, что часто заканчивается преждевременной смертью, делая сердечные заболевания основной причиной смерти людей, болеющих диабетом. Кардиолипин на ранних стадиях диабета находится в сердечной мышце в недостаточных количествах, что может быть вызвано липидо-разрушающим ферментом, который становится более активным при диабете[29].

Рак

Отто Генрих Варбург впервые предложил, что происхождение рака связано с необратимым повреждением клеточного дыхания в митохондриях, однако структурная основа такого повреждения оставалась неясной. Так как кардиолипин является важным фосфолипидом внутренней мембраны митохондрии и необходим для осуществления функции митохондрии, была предложена идея, что именно аномалии в структуре кардиолипина могут негативно сказываться на функции митохондрий и биоэнергетике. Недавнее исследование[30], которое проводилось на опухолях мозга мышей, показало, что основные аномалии во всех опухолях связаны именно со структурой кардиолипина или его содержанием.

Синдром Барта

В 2008 году доктор Кулик (Dr. Kulik) обнаружил, что все исследованные пациенты с синдромом Барта имели нарушения в молекулах кардиолипина.[31]Синдром Барта — редкое генетическое заболевание, которое, как было установлено в 1970-е годы, может приводить к смерти в младенческом возрасте. Этот синдром обусловлен мутациями в гене TAZ, кодирующем тафазин — фермент (фосфолипид-лизофосфолипид трансацилазу), участвующий в биосинтезе кардиолипина. Этот фермент катализирует перенос линолевой кислоты с фосфатидилхолина на монолизокардиолипин и является необходимым для синтеза кардиолипина у эукариот.[32] Одним из результатов мутаций является неспособность митохондрий поддерживать необходимое производство АТФ. Ген тафазина у человека расположен в длинном плече X хромосомы (Xq28)[33], поэтому женщины-гетерозиготы не повержены синдрому Барта.

Сифилис

Кардиолипин из сердца коров используется в качестве антигена в тесте Вассермана на сифилис. Антикардиолипиновые антитела могут быть использованы для диагностики других болезней, в том числе малярии и туберкулёза.

Примечания

  1. ↑ D. Nelson, M. Cox. Principles of Biochemistry, 5th Ed (2008). W. H. Freeman and Company.
  2. 1 2 M. Nowicki and M. Frentzen (2005). «Cardiolipin synthase of Arabidopsis thaliana». FEBS Letters 579 (10): 2161–2165. DOI:10.1016/j.febslet.2005.03.007. PMID 15811335.
  3. 1 2 M. Nowicki (2006). «Characterization of the Cardiolipin Synthase from Arabidopsis thaliana». Ph.D. thesis, RWTH-Aachen University.
  4. Michael Schlame (2008). «Glycerolipids. Cardiolipin synthesis for the assembly of bacterial and mitochondrial membranes». the Journal of Lipid Research 49: 1607-1620. DOI:10.1194/jlr.R700018-JLR200.
  5. Pangborn M. (1942). «Isolation and purification of a serologically active phospholipid from beef heart». J. Biol. Chem. 143: 247–256.
  6. Michael SCHLAME, Stuart BRODY, Karl Y. HOSTETLER (March 1993). «Mitochondrial cardiolipin in diverse eukaryotes». European Journal of Biochemistry 212 (3): 727–733. DOI:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17711.x.
  7. Schlame M, Horvath L, Vigh L. (1994). «Relationship between lipid saturation and lipid-protein interaction in liver mitochondria modified by catalytic hydrogenation with reference to cardiolipin molecular species». Biochem. J. 265 (1): 79–85. PMID 2154183.
  8. Chicco AJ, Sparagna GC. (2007). «Role of cardiolipin alterations in mitochondrial dysfunction and disease». Am J Physiol Cell Physiol. 292 (1): 33-44. PMID 16899548.
  9. M Schlame, M Ren, Y Xu, ML Greenberg, I Haller (2005). «Molecular symmetry in mitochondrial cardiolipins». Chemistry and Physics of Lipids 138 (1-2): 38-49. DOI:10.1016/j.chemphyslip.2005.08.002. PMID 16226238.
  10. ↑ Марри Р. и др. Биохимия человека в 2 томах. Москва 2004
  11. Zhang, J; Dixon JE (6-8-2011). «Mitochondrial phosphatase PTPMT1 is essential for cardiolipin biosynthesis». Cell Metab 13 (6): 690–700. DOI:10.1016/j.cmet.2011.04.007. PMID 21641550. Проверено 8 November 2011.
  12. R. H. Houtkooper and F. M. Vaz (2008). «Cardiolipin, the heart of mitochondrial metabolism». Cell. Mol. Life Sci. 65 (16): 2493–2506. DOI:10.1007/s00018-008-8030-5. PMID 18425414.
  13. Antonio Ortiz, J. Antoinette Killian,Arie J. Verkleij,and Jan Wilschut (1999). «Membrane fusion and the lamellar-to-inverted-hexagonal phase transition in cardiolipin vesicle systems induced by divalent cations». Biophysical Journal 77 (4): 2003–2014. DOI:10.1016/S0006-3495(99)77041-4. PMID 10512820.
  14. ↑ Some Methodological Developments in Phospholipid Chemistry & Physico-Chemical Studies of Calcium-ion Induced Changes in Cardiolipin Vesicles Архивная копия от 19 декабря 2013 на Wayback Machine
  15. Baltazar Gomez Jr. and Neal C. Robinson (1999). «Phospholipase Digestion of Bound Cardiolipin Reversibly Inactivates Bovine Cytochrome bc1». Biochemistry 38 (28): 9031–9038. DOI:10.1021/bi990603r. PMID 10413476.
  16. Eble K.S.,ColemanW.B.,Hantgan R. R. and CunninghamC. (1990). «Tightly associated cardiolipin in the bovine heart mitochondrial ATP synthase as analyzed by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy». J. Biol. Chem. 265 (32): 19434–19440. PMID 2147180.
  17. Kagan VE et al. (2004). «Oxidative lipidomics of apoptosis: redox catalytic interactions of cytochrome c with cardiolipin and phosphatidylserine». Free Radic Biol Med. 37 (12): 1963-1985. PMID 15544916.
  18. Thomas H. Haines and Norbert A. Dencher (2002). «Cardiolipin: a proton trap for oxidative phosphorylation». FEBS Lett. 528 (1–3): 35–39. DOI:10.1016/S0014-5793(02)03292-1. PMID 12297275.
  19. Fernández J.A., Kojima K., Petäjä J., Hackeng T.M, Griffin J.H. (2000). «Cardiolipin enhances protein C pathway anticoagulant activity». Blood Cells Mol Dis. 26 (2): 115-123. PMID 10753602.
  20. Beal MF. (2003). «Mitochondria, oxidative damage, and inflammation in Parkinson's disease». Ann NY Acad Sci 991: 120–131. DOI:10.1111/j.1749-6632.2003.tb07470.x. PMID 12846981.
  21. Jenner P. (1991). «Oxidative stress as a cause of Parkinson's disease». Acta Neurol Scand Suppl 136: 6–15. DOI:10.1002/ana.10483. PMID 12666096.
  22. Ruggiero FM, Cafagna F, Petruzzella V, Gadaleta MN, Quagliariello E. (1991). «Lipid composition in synaptic and nonsynaptic mitochondria from rat brains and effect of aging». J Neurochem 59 (2): 487–491. DOI:10.1111/j.1471-4159.1992.tb09396.x. PMID 1629722.
  23. Ellis CE, Murphy EJ, Mitchell DC, Golovko MY, Scaglia F, Barcelo-Coblijn GC, Nussbaum RL. (2005). «Mitochondrial Lipid Abnormality and Electron Transport Chain Impairment in Mice Lacking α-Synuclein». Mol Cell Biol 25 (22): 10190–10201. DOI:10.1128/MCB.25.22.10190-10201.2005. PMID 16260631.
  24. Dawson TM, Dawson VL. (2003). «Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson's disease». Science 302 (5646): 819–822. DOI:10.1126/science.1087753. PMID 14593166.
  25. Gary J. Nabel (2005). «Immunology: Close to the Edge: Neutralizing the HIV-1 Envelope». Science 308 (5730): 1878–1879. DOI:10.1126/science.1114854. PMID 15976295.
  26. Silvia Sánchez-Martínez et al. (2006). «Membrane Association and Epitope Recognition by HIV-1 Neutralizing Anti-gp41 2F5 and 4E10 Antibodies». AIDS Research and Human Retroviruses 22 (10): 998-1006. DOI:10.1089/aid.2006.22.998. PMID 17067270.
  27. BF Haynes et al. (2005). «Cardiolipin Polyspecific Autoreactivity in Two Broadly Neutralizing HIV-1 Antibodies». Science 308 (5730): 1906-1908. DOI:10.1126/science.1111781. PMID 15860590.
  28. J. M. Binley et al. (2004). «Comprehensive Cross-Clade Neutralization Analysis of a Panel of Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Monoclonal Antibodies». J. Virol. 78 (23): 13232–13252. DOI:10.1128/JVI.78.23.13232-13252.2004. PMID 15542675.
  29. ↑ Krebs, Hauser and Carafoli, Asymmetric Distribution of Phospholipids in the Inner Membrane of Beef Heart Mitochondria, Journal of Biological Chemistry, Vol. 254, No. 12, June 25, pp. 5308-5316, 1979.
  30. Michael A. Kiebish,et al. (2008). «Cardiolipin and electron transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence supporting the Warburg theory of cancer». Journal of Lipid Research 49 (12): 2545–2556. DOI:10.1194/jlr.M800319-JLR200. PMID 18703489.
  31. Kulik W, van Lenthe H, Stet FS, et al. (February 2008). «Bloodspot assay using HPLC-tandem mass spectrometry for detection of Barth syndrome». Clinical Chemistry 54 (2): 371–8. DOI:10.1373/clinchem.2007.095711. PMID 18070816.
  32. Xu Y., Malhotra A., Ren M. and Schlame M. (2006). «The enzymatic function of tafazzin». J. Biol. Chem. 281 (51): 39217–39224. DOI:10.1074/jbc.M606100200. PMID 17082194.
  33. Bione S, D'Adamo P, Maestrini E, Gedeon AK, Bolhuis PA, Toniolo D (April 1996). «A novel X-linked gene, G4.5. is responsible for Barth syndrome». Nature Genetics 12 (4): 385–9. DOI:10.1038/ng0496-385. PMID 8630491.

Кардиолипин - Cardiolipin - qwe.wiki

Химическая структура кардиолипины

Кардиолипин (наименование ИЮПАК 1,3-бис ( зп -3'-фосфатидил) - зп -глицерол , также известный как Калькуттского антиген ) является важным компонентом внутренней митохондриальной мембраны , где она составляет около 20% от общей массы композиции липидов. Она также может быть найден в мембранах большинства бактерий . Название «кардиолипину» происходит из - за того , что он был впервые обнаружен в сердцах животных. Впервые он был выделен из говяжьего сердца в начале 1940 - х годов. В клетках млекопитающих, но и в клетках растений, кардиолипину (CL) находится почти исключительно во внутренней митохондриальной мембране , где она имеет важное значение для оптимального функционирования многочисленных ферментов , которые участвуют в митохондриальной энергетического метаболизма.

Состав

Кардиолипин в тканях животных

Кардиолипин (CL) является своего рода diphosphatidylglycerol липида. Две фосфатидных кислота фрагментов связывают с глицерином позвоночником в центре , чтобы сформировать димерную структуру. Поэтому он имеет четыре алкильные группы и потенциально несет в себе два отрицательных зарядов. Поскольку существует четыре различных алкильных цепей в кардиолипину, потенциал сложности этой молекулы видов огромно. Тем не менее, в большинстве тканей животных, кардиолипина содержит 18-углеродные жирные алкильные цепи с 2 ненасыщенными связями на каждом из них. Было высказано предположение о том , что (18: 2) конфигурации цепи , 4 ацил является важным структурным требованием для высокого сродства к внутренней CL мембранных белков в митохондриях млекопитающих. Однако исследования с изолированными ферментных препаратов свидетельствуют о том , что его значение может изменяться в зависимости от белка исследуемого.

Так как существует два фосфатов в молекуле, каждый из них может поймать один протон. Несмотря на то, что имеет симметричную структуру, ионизирующее один фосфат происходит на очень разных уровнях кислотности , чем ионизирующих как: рК 1 = 3 и рК 2 > 7,5. Таким образом , при нормальных физиологических условиях (рН , где составляет около 7), молекула может нести только один отрицательный заряд. Гидроксильные группы (-ОН и -O - ) на фосфате будут образовывать стабильную внутримолекулярную водородную связь с гидроксильной группой центрированного глицерина, тем самым образуя бициклическую резонансную структуру. Эта структура улавливает один протон, который является весьма полезным для окислительного фосфорилирования .

Как руководитель группы формирует такую ​​компактную конструкцию велосипеда, площадь руководитель группы довольно мал по сравнению с большой хвостовой области, состоящей из 4-ацильных цепей. На основе этой специальной структуры, флуоресцентный митохондриальный индикатор, нонили акридиновые оранжевый (САК) был введен в 1982 году, а затем был найден целевой митохондрию путем связывания с CL. САК имеет очень большую голову и небольшой хвост структуру, которая может компенсировать с большим хвостом структурой малой головки кардиолипины, и организовать в высоко упорядоченном образом. Несколько исследований были опубликованы с использованием NAO как в качестве количественного митохондриального индикатора и показателя содержания CL в митохондриях. Однако САК зависит от мембранного потенциала и / или пространственного расположения CL, так что это не свойственно использовать NAO для CL или митохондрии количественных исследований интактных дышащих митохондрий. Но НАО до сих пор представляет собой простой метод оценки содержания CL.

  • Кардиолипин бициклическая структура

  • Структура НАО

  • САК & CL расположен в высоко упорядоченном пути

Метаболизм и катаболизм

Синтез Кардиолипин эукариот

метаболизм

Эукариотный путь

У эукариот , таких как дрожжи, растений и животных, как полагают процессы синтеза происходить в митохондриях. Первым шагом является ацилирование глицерин-3-фосфата с помощью глицерол-3-фосфат - ацилтрансферазы . Затем ацилглицерол-3-фосфат может быть еще раз ацилируем с образованием фосфатидной кислоты (PA). С помощью фермента CDP-DAG - синтазы (CDS) ( фосфатидат cytidylyltransferase ), PA превращается в cytidinediphosphate -diacylglycerol (CDP-DAG). Следующий шаг преобразование CDP-DAG в фосфатидилглицерин фосфат (PGP) с помощью фермента синтазы PGP, с последующим дефосфорилированием путем PTPMT1 с образованием PG. И, наконец, молекула CDP-DAG связана с PG с образованием одной молекулы кардиолипины, катализируемой митохондриями-локализовано ферментом синтазы кардиолипины (CLS).

Прокариотный путь

У прокариота , такие как бактерии, diphosphatidylglycerol - синтаз катализирует перенос фосфатидил фрагмент одного фосфатидилглицерина к свободной 3'-гидроксильной группе другого, с устранением одной молекулы глицерина, через действие фермента , связанный с фосфолипазами D . Фермент может работать в обратном направлении , при некоторых физиологических условиях , чтобы удалить кардиолипину.

катаболизм

Катаболизм кардиолипину может произойти в результате катализа фосфолипазы A2 (PLA) , чтобы удалить жирные ацильные группы. Фосфолипазы D (PLD) в митохондрии гидролизует кардиолипину с фосфатидной кислотой .

функции

Регламентирует агрегированные структуры

Дыхательная перенос электрона из комплекса IV

Из - за уникальной структуры кардиолипину, в изменение рН и присутствие двухвалентных катионов может вызвать структурные изменения. CL показывает большое разнообразие форм агрегатов. Установлено , что в присутствии ионов Са 2+ или других двухвалентных катионов, КЛ может быть вызван , чтобы иметь пластинчатую -До- гексагональных (L -H II ) фазовый переход. И это , как полагают, имеют тесную связь с слияния мембран .

Помогает строить четвертичную структуру

Фермент цитохром с оксидаза или комплекс IV является большой трансмембранный белок комплекс найден в бактерии и митохондрии. Это последний фермент в дыхательной цепи переноса электронов митохондрий (или бактерий) , расположенных в митохондриальной (или бактериальной) мембраны. Он получает электрон от каждого из четырех молекул цитохрома с, и передает их на одну молекулу кислорода, превращение молекулярного кислорода в две молекулы воды. Комплекс IV был показан , что требует два связанных молекул CL, чтобы поддерживать свою полную ферментативную функцию. Цитохром BC1 (комплекс III) , также нуждается в кардиолипина , чтобы поддерживать свою структуру четвертичного и функциональную роль. Комплекс V от окислительного фосфорилирования техники также показывает высокую аффинность связывания CL, связывание четыре молекулы CL на молекулу сложного V.

Механизм, посредством которого CL вызывает апоптоз

Триггеры апоптозу

Кардиолипин распределение к внешней митохондриальной мембраны приведет к апоптозу клеток, о чем свидетельствует цитохром с (цит с) выпуск, активацию каспазы-8, МОМР индукция и NLRP3 инфламмасома активации. Во время апоптоза , цит с высвобождаются из межмембранного пространства митохондрий в цитозоль . Цитохром с может затем связываться с рецептором IP3 на эндоплазматический ретикулум , стимулируя высвобождение кальция, который затем вступает в реакцию обратно вызвать высвобождение цит с. Когда концентрация кальция достигает токсического уровня, это приводит к гибели клеток. Цитохром с , как полагают, играет роль в апоптозе через высвобождения факторов апоптоза из митохондрий . Кардиолипину конкретных оксигеназы производит CL гидропероксидов , которые могут привести к изменению конформации липида. Окисленное передает CL от внутренней мембраны к наружной мембране, а затем помогает сформировать проницаемые поры , который высвобождает CYT гр.

CL служит протонной ловушкой окислительного фосфорилирования

Служит протонной ловушкой для окислительного фосфорилирования

В ходе окислительного фосфорилирования процесса катализируемого комплекса IV , большое количество протонов передается от одной стороны мембраны на другую сторону , вызывая большое изменение рНа. CL предлагается , чтобы функционировать в качестве ловушки протонов в пределах митохондриальных мембран, таким образом , строго локализовать протонный бассейн и минимизации изменений рН в митохондриальной межмембранном пространстве.

Эта функция связана с уникальной структурой CL в. Как было указано выше, CL может улавливать протон в бициклической структуры, неся отрицательный заряд. Таким образом, эта бициклический структура может служить в качестве электронного пула буферов, чтобы освободить или поглощать протоны для поддержания рН вблизи мембран.

Другие функции

  • Холестерин транслокации от внешней к внутренней мембране митохондрий
  • Активизирует митохондриальной холестерина боковой цепи расщепления
  • Импорт белка в митохондриях
  • Anticoagulant функция
  • Модулирует альфа-синуклеина - неисправность этого процесса, как полагают, является причиной болезни Паркинсона.

Клиническое значение

синдром Барта

Синдром Барта является редким генетическим заболеванием , которое было признано в 1970 - х годах , чтобы вызвать инфантильную смерть. Она имеет мутацию в гене , кодирующем tafazzin , фермента , участвующего в биосинтезе кардиолипина. Tafazzin является незаменимым ферментом для синтеза кардиолипина в эукариот , вовлеченных в ремоделирование CL ацильных цепей путем передачи линолевой кислоты с ПК на monolysocardiolipin . Мутация tafazzin бы привести к недостаточной кардиолипине ремоделирования. Тем не менее, оказалось , что клетки компенсируют и АТФ производства аналогична или выше , чем нормальные клетки. Самки гетерозиготных для признака не изменяются. Больные этого состояния имеют митохондрии , которые являются ненормальными. Кардиомиопатия и общая слабость является общей для этих пациентов.

болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера

Окислительный стресс и перекисное окисление липидов , как полагают, способствуют факторам , ведущим к гибели нейронов и митохондриальной дисфункции в черной субстанции в болезни Паркинсона , и могут играть раннюю роль в патогенезе болезни Альцгеймера . Сообщается , что содержание CL в мозге уменьшается с возрастом, и недавнее исследование мозга крыс показывает , что результаты от перекисного окисления липидов в митохондриях , подвергшихся воздействию свободных радикалов стресса. Другое исследование показывает , что путь биосинтеза CL может быть селективно ухудшается, что приводит к снижению на 20% и изменение состава содержания CL. Это также связано со снижением связанного комплекс I III активности цепи переноса электронов, которая , как полагают, является критическим фактором в развитии болезни Паркинсона / 15%.

Безалкогольная жировая болезнь печени и сердечная недостаточность

Недавно сообщалось , что в неалкогольной жировой болезни печени и сердечной недостаточности , снижение уровней CL и изменение в цепи ацильной композиции также наблюдается в митохондриальной дисфункцией. Тем не менее, роль CL в старении и ишемии / реперфузии остается спорным.

болезнь Танжера

Болезнь Танжера также связана с CL аномалий. Болезнь Танжера характеризуется очень низкой в плазме крови уровней липопротеинов высокой плотности (HDL) холестерина ( «хорошего холестерина»), накопление сложных эфиров холестерина в тканях, а также повышенный риск развития сердечно - сосудистых заболеваний . В отличии от синдрома Barth, болезнь Танжера в основном вызвана аномальной повышенной продукцией CL. Исследования показывают , что существует три пятикратный повышение уровня ХЛ при болезни Танжера. Поскольку повышенные уровни CL будет способствовать окислению холестерина, а затем формирование оксистеринов будет , следовательно , увеличивает отток холестерина. Этот процесс может функционировать как механизм выхода , чтобы удалить избыток холестерина из клетки.

Сахарный диабет

Сердечно-сосудистые заболевания в два раза чаще встречаются у людей с диабетом. При диабете, сердечно-сосудистые осложнения возникают в более раннем возрасте и часто приводят к преждевременной смерти, что делает сердечно-сосудистые заболевания основной причиной смерти больных сахарным диабетом. Кардиолипин был обнаружен, что дефицит в сердце на самых ранних стадиях диабета, возможно из-за липидным-расщепление фермента, который становится более активным при диабетической сердечной мышце.

сифилис

Кардиолипин из коровьего сердца используется в качестве антигена в тесте Вассермана на сифилис . Анти-кардиолипина антитело также может быть увеличено в многочисленных других условиях, в том числе системной красной волчанки, малярии и туберкулеза, так что этот тест не является специфическим.

ВИЧ-1

Вирус иммунодефицита человек -1 (ВИЧ-1) заразил более 60 миллионов человек во всем мире. ВИЧ-1 гликопротеин оболочки содержит , по меньшей мере , четыре места для нейтрализации антител. Среди этих сайтов, то мембрана-проксимальной область (НКК) является особенно привлекательной в качестве мишени антитела , поскольку она облегчает проникновение вируса в Т - клетки , и высоко консервативна среди штаммов вируса. Тем не менее, было обнаружено , что два антитела , направленные против 2F5, 4E10 в МНР реагирует с аутоантигенами, в том числе кардиолипины. Таким образом, это трудно для таких антител к быть выявлены с помощью вакцинации.

рак

Она была впервые предложено Отто Генрих Варбург , что рак возник из необратимого повреждения митохондриального дыхания, но структурная основа для этой травмы остается неуловимой. Поскольку кардиолипина является важными фосфолипидами почти исключительно во внутренней митохондриальной мембране и очень важная роль в поддержании функции митохондрий, предполагаются , что отклонения в CL могут нарушить функцию митохондрий и биоэнергетику. В исследовании , опубликованном в 2008 году на опухоли мозга мыши , поддерживающих теорию рака Варбурга показывает основные аномалии в содержании CL или композиции во всех опухолей.

антифосфолипидный синдром

Пациенты с анти-кардиолипину антител ( синдром Antiphospholipid ) может иметь периодические тромботические события даже в начале их середины до позднего подросткового возраста. Эти события могут происходить в сосудах , в которых Тромбоз может быть относительно редко, например, печени или почечных вен. Эти антитела, как правило , взял у молодых женщин с рецидивирующими спонтанными абортами. В анти-кардиолипина-опосредованных аутоиммунных заболеваний, существует зависимость от аполипопротеина H для распознавания.

Дополнительные анти-кардиолипину заболевания

Bartonella инфекции

Бартонеллез является серьезной хронической бактериальной инфекцией разделяет кошка и людям. Спинелла обнаружил , что один пациент с Бартонелла Хенсели также имел анти-кардиолипину антител, предполагая , что Bartonella может вызвать их производство.

Синдром хронической усталости

Синдром хронической усталости является изнурительной болезнью неизвестной причины , которая часто следует за острую вирусную инфекцию. По словам одного научного исследования, 95% больных СХУ имеют анти-кардиолипину антител.

Смотрите также

Рекомендации

внешняя ссылка

Антитела к кардиолипину IgG (Anticardiolipin IgG, aCL IgG)

Метод определения Иммуноанализ (ELISA).

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Скрининговый тест, использующийся в диагностике антифосфолипидного синдрома.

См. также тесты: антифосфолипидные антитела (общие) IgG/IgM - № 137/138; волчаночный антикоагулянт - № 190; антитела к кардиолипину скрининг IgA+IgG+IgM - № 967, антитела к кардиолипину IgA - № 968; антитела к фосфатидилсерину IgG+IgM - № 966.

Антитела к кардиолипину – один из видов аутоиммунных антифосфолипидных антител, включённых в патогенез антифосфолипидного синдрома, связанного с необъяснимыми тромбозами, повторным невынашиванием плода (с прерыванием беременности обычно во 2 и 3 триместрах), тромбоцитопенией. Как показано, клинически значимые для антифосфолипидного синдрома аутоантитела реагируют не с самими фосфолипидами, а с определёнными доменами белков, имеющих сродство к отрицательно заряженным фосфолипидам - главным образом, это бета-2-гликопротеин 1 (в организме этот белок проявляет антикоагулянтные свойства). Поэтому, диагностикумы для определения антифосфолипидных антител, в том числе, и данная тест-система, в качестве антигена используют фосфолипиды (здесь - кардиолипин), насыщенные высокоочищенным бета-2-гликопротеином 1.

При беременности трофобласт экспрессирует анионные фосфолипиды клеточной мембраны, которые могут образовывать комплексы с бета-2-гликопротеином 1. Связывание антифосфолипидными аутоантителами этих молекул может влиять на процессы имплантации, образования плаценты и развитие эмбриона и вести к бесплодию или невынашиванию беременности. В условиях целостного организма (in vivo) антифосфолипидные антитела, изменяя свойства тромбоцитов и эндотелия, провоцируют образование тромбов (тромбозы глубоких вен, инсульты).

При проведении лабораторных исследований (в условиях in vitro) их присутствие, напротив, проявляется в пролонгировании фосфолипидзависимых тестов коагулограммы (протромбин, АЧТВ), что обозначают как «волчаночный антикоагулянт» (см. тест № 190). Комбинированное исследование антикардиолипиновых антител и волчаночного коагулянта проявляет высокую чувствительность в выявлении антифосфолипидного синдрома, но не обладает высокой специфичностью.

Повышение уровня антикардиолипиновых антител часто обнаруживается в пожилом возрасте (порядка 50% нормальной популяции людей со средним возрастом 81 год). Антикардиолипиновые антитела выявляются также при инфекциях, таких как гепатит С, малярия, бореллиоз, сифилис, ВИЧ, злокачественных новообразованиях и лейкемии, часто – при алкогольном циррозе. В случае положительных результатов теста рекомендуется проводить повторное тестирование с интервалом 6 недель, поскольку в случае острых инфекций повышение уровня антикардиолипиновых антител обычно бывает временным. Устойчиво повышенный уровень антикардиолипиновых антител (средние и высокие титры) и\или наличие волчаночного антикоагулянта, в комплексе с клиническими признаками, свидетельствует в пользу антифосфолипидного синдрома.

В скрининговом исследовании на антитела к кардиолипину выявляются суммарно IgG, IgA, IgM антитела, может представлять интерес также их дифференцированное определение (см. тесты № 968, № 969). IgM антитела выявляются на начальных этапах аутоиммунных заболеваний. IgG обнаруживаются при прогрессировании и обострении имевшихся ранее аутоиммунных процессов, они показывают наибольшую клиническую корреляцию с тромбозами, хроническим невынашиванием плода, тромбоцитопенией и некоторыми неврологической симптоматикой, связанными с антифосфолипидным синдромом. IgA антитела выявляются большей частью одновременно с IgG антителами, редко – в качестве изолированной находки, их присутствие ассоциировано с основными клиническими проявлениями антифосфолипидного синдрома. Исторически, антикардиолипиновые антитела были впервые выявлены при исследовании ложноположительных результатов нетрепонемных (кардиолипиновых) тестов на сифилис (в современной модификации - RPR-тест). Появление «быстрых реагинов плазмы», реагирующих с кардиолипином, является характерной реакцией организма на повреждение тканей при сифилисе. Изредка наблюдавшиеся ложноположительные результаты этих тестов обычно были связаны с наличием у пациента аутоиммунных заболеваний (прежде всего, системной красной волчанки) или некоторых других инфекций.

Чувствительность кардиолипиновых тестов, использующихся в диагностике сифилиса, в целом существенно ниже, чем чувствительность кардиолипиновых ELISA тестов, использующихся в настоящее время в диагностике антифосфолипидного синдрома. Результаты этих тестов, вследствие разной чувствительности и различия антигенных мишеней, использующихся для выявления антител, мало коррелируют друг с другом. Клинически значимые для антифосфолипидного синдрома кардиолипиновые антитела, в отличие от инфекционных, являются зависимыми от бета-2-гликопротеина 1.

Пределы определения: 0.8 GPL-Ед/мл-120 GPL-Ед/мл

кардиолипин - это... Что такое кардиолипин?

  • кардиолипин — кардиолипин …   Орфографический словарь-справочник

  • Кардиолипин — Кардиолипин  фосфолипид, содержащийся в мембранах митохондрий …   Википедия

  • кардиолипин — сущ., кол во синонимов: 2 • глицерофосфолипид (8) • фосфолипид (11) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 …   Словарь синонимов

  • Фосфолипиды —         фосфатиды, сложные липиды, отличительным признаком которых является присутствие в молекулах остатка фосфорной кислоты. В состав Ф. входят также глицерин (или аминоспирт Сфингозин), жирные кислоты, альдегиды и азотистые соединения (холин,… …   Большая советская энциклопедия

  • Фосфолипиды — Фосфолипид Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы …   Википедия

  • Свойства фосфолипидов — Фосфолипид Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы. Содержание 1 Классификация… …   Википедия

  • Фосфатиды — Фосфолипид Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы. Содержание 1 Классификация… …   Википедия

  • Фосфолипид — Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы. Содержание 1 Классификация фосфолипидов …   Википедия

  • ПЛАЗМАЛОГЕНЫ — группа фосфолипидов, близких по строению к лецитинам и кефалинам. Содержатся во всех органах и тканях животного организма. У человека П. составляют примерно 22% суммарного содержания фосфолипидов. Богаты П. головной и спинной мозг, сердечная… …   Биологический энциклопедический словарь

  • ФОСФАТИДЫ — фосфолипиды, сложные липиды, в молекулах к рых присутствует остаток фосфорной к ты. ф. сложные эфиры фосфорной к ты и глицерина или аминоспирта сфингозина, к рые посредством эфирной или амидной связи соединены с остатками насыщенных и… …   Биологический энциклопедический словарь

  • Кардиолипин - это... Что такое Кардиолипин?

  • кардиолипин — кардиолипин …   Орфографический словарь-справочник

  • Кардиолипин — Кардиолипин  фосфолипид, содержащийся в мембранах митохондрий …   Википедия

  • кардиолипин — сущ., кол во синонимов: 2 • глицерофосфолипид (8) • фосфолипид (11) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 …   Словарь синонимов

  • кардиолипин — очищенный спиртовой экстракт сердечной мышцы быка; составная часть кардиолипинового антигена …   Большой медицинский словарь

  • Фосфолипиды —         фосфатиды, сложные липиды, отличительным признаком которых является присутствие в молекулах остатка фосфорной кислоты. В состав Ф. входят также глицерин (или аминоспирт Сфингозин), жирные кислоты, альдегиды и азотистые соединения (холин,… …   Большая советская энциклопедия

  • Фосфолипиды — Фосфолипид Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы …   Википедия

  • Свойства фосфолипидов — Фосфолипид Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы. Содержание 1 Классификация… …   Википедия

  • Фосфатиды — Фосфолипид Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы. Содержание 1 Классификация… …   Википедия

  • Фосфолипид — Фосфолипиды сложные липиды, сложные эфиры многоатомных спиртов и высших жирных кислот. Содержат остаток фосфорной кислоты и соединенную с ней добавочную группу атомов различной химической природы. Содержание 1 Классификация фосфолипидов …   Википедия

  • ПЛАЗМАЛОГЕНЫ — группа фосфолипидов, близких по строению к лецитинам и кефалинам. Содержатся во всех органах и тканях животного организма. У человека П. составляют примерно 22% суммарного содержания фосфолипидов. Богаты П. головной и спинной мозг, сердечная… …   Биологический энциклопедический словарь

  • ФОСФАТИДЫ — фосфолипиды, сложные липиды, в молекулах к рых присутствует остаток фосфорной к ты. ф. сложные эфиры фосфорной к ты и глицерина или аминоспирта сфингозина, к рые посредством эфирной или амидной связи соединены с остатками насыщенных и… …   Биологический энциклопедический словарь

  • Кардиолипин — Википедия (с комментариями)

    Материал из Википедии — свободной энциклопедии

    Кардиолипин — фосфолипид, который является важным компонентом внутренней мембраны митохондрий, липидный состав которой включает около 20 % кардиолипина[1]. Кардиолипин во внутренней мембране митохондрий клеткок млекопитающих и растительных клеток[2][3] необходим для функционирования многочисленных ферментов, участвующих в энергетическом обмене. Кардиолипин также встречается в мембранах бактерий.[4]

    Происхождение названия «кардиолипин» связано с открытием этого соединения: впервые кардиолипин был выделен из мышечной ткани сердца быка в начале 1940-х годов.[5]

    В зарубежной биохимической литературе для кардиолипина используют сокращение «CL».

    Структура

    Кардиолипин представляет собой дифосфатидилглицерол: два фосфатидилглицерола соединены с глицеролом, формируя димерную структуру. Таким образом, кардиолипин имеет четыре хвоста жирных кислот и два остатка ортофосфорной кислоты. Четыре алкильных группы кардиолипина открывают широкие возможности для разнообразия. Однако в большинстве животных тканей кардиолипин содержит C18-цепи с двумя ненасыщенными связями в каждой из них.[6] Возможно, (18:2)-4 конфигурация радикальных групп является важным структурным требованием для высокой аффинности кардиолипина к белкам внутренней мембраны митохондрий млекопитающих[7], хотя, согласно некоторым исследованиям, важность этой конфигурации зависит от рассматриваемого белка.[8]

    Каждый из фосфатов кардиолипина может связать один протон. При этом ионизация одного фосфата происходит при значении pH, сильно отличном от кислотности среды, при которой ионизуются обе фосфатные группы: pK1 = 3, pK2 > 7.5.[9] Поэтому при нормальных физиологических условиях (значение pH примерно равно 7) кардиолипин несёт только один отрицательный элементарный заряд. Гидроксильные группы (-OH and -O-) фосфатов образуют при этом внутримолекулярные водородные связи с центральной гидроксильной группой глицерола, формируя бициклическую резонансную структуру. Эта структура связывает один протон, который затем используется при окислительном фосфорилировании. Такая бициклическая структура «головки» кардиолипина очень компактна, и «головка» этого фосфолипида мала относительно большого «хвоста», состоящего из четырёх длинных цепей.

    Метаболизм

    Метаболический путь у эукариот

    Кардиолипин образуется из фосфатидилглицерола, который в свою очередь синтезируется из CDP-диацилглицерола и глицерол-3-фосфата[10].

    У дрожжей, растений и животных процесс синтеза кардиолипина, как считается, протекает в митохондриях. Первый этап — ацилирование глицерол-3-фосфата ферментом глицерол-3-фосфат ацилтрансферазой. Затем ацилглицерол-3-фосфат может быть ацилирован с образованием фосфатидиной кислоты. Фермент CDP-DAG синтаза (фосфатидат цитидилтрансфераза) участвует в последующем превращении фосфатидной кислоты в цитидиндифосфат-диацилглицерол (CDP-DAG). Следующий этап процесса — превращение CDP-DAG в фосфатидилглицерол фосфат (PGP) с участием фермента PGP синтазы. Затем происходит дефосфорилирование (с помощью PTPMT1[11]) с образованием фосфатидилглицерола (PG). На последней стадии синтеза молекула CDP-DAG связываниется с PG, в результате чего образуется молекула кадриолипина. Эта реакция катализируется ферментом кардиолипин синтазой (CLS), локализованной в митохондриях[2][3][12]..

    Метаболический путь у прокариот

    В бактериях дифосфатидилглицерол синтаза катализирует перенос фосфатидной группы одного фосфатидилглицерола на свободную 3’-гидроксильную группу другого. В некоторых физиологических условиях реакция может происходить в обратном направлении, в таком случае происходит расщепление кардиолипина.

    Функции

    Изменение структуры полимерных комплексов

    Благодаря особенной бициклической структуре кардиолипина изменение pH и присутствие бивалентных катионов могут способствовать изменениям в его структуре. Для кардиолипина свойственно большое разнообразие различных форм образуемых им полимеров. Утановлено, что наличие в присутствии Ca2+ или других бивалентных катионов кардиолипин возможен переход из ламеллярной фазы в гексагональную (переход La-HII)[13]. Считается, что этот переход имеет непосредственную связь с процессом слияния мембран[14].

    Участие в поддержании функционирования дыхательной цепи

    Фермент цитохромоксидаза (комплекс IV дыхательной цепи) — большой трансмембранный белковый комплекс, обнаруженный в бактериях и митохондриях. Это последний из ферментов в цепи переноса электронов, расположенный в митохондриальной (бактериальной мембране). Комплекс IV катализирует перенос 4 электронов с 4 молекул цитохрома c на O2, в результате чего образуется две молекулы воды. Было показано, что для поддержания ферментативной активности комплекса IV необходимы 2 связанные с ним молекулы кардиолипина.

    Для поддержания четвертичной структуры и функциональной активности цитохром-bc1-комплекса (комплекса III) также необходим кардиолипин.[15]АТФ-синтаза (комплекс V) также демонстрирует высокую аффинность к кардиолипину, связывая кардиолипин в соотношении 4 молекулы кардиолипина на одну молекулу комплекса V.[16]

    Участие в запуске апоптоза

    Кардиолипин-специфичная оксигеназа катализирует образование гидроперекиси кардиолипина, что приводит к конформационным изменениям последнего. Осуществляющееся в результате этого перемещение кардиолипина на внешнюю мембрану митохондрии[17] способствует образованию поры, через которую может выходить цитохром c. Выход цитохрома c из межмембранного пространства митохондрии в цитозоль индуцирует процесс апоптоза.

    Протонная ловушка в окислительном фосфорилировании

    В процессе окислительного фосфорилирования происходит перемещение протонов из матрикса митохондрии в межмембранное пространство, что обуславливает разницу в pH. Предполагается, что кардиолипин функционирует как протонная ловушка в митохондриальных мембранах, локализуя этот поток протонов и минимизируя тем самым изменения pH в межмебранном пространстве.

    Эта функция объясняется особенностями структуры кардиолипина: захватывая протон, кардиолипин образует бициклическую структуру, которая несёт отрицательный заряд. Таким образом бициклическая структура может освобождать или связывать протоны для поддержания pH.[18]

    Другие функции

    Клиническое значение

    Болезни Альцгеймера и Паркинсона

    Окислительный стресс и перекисное окисление липидов способствуют развитию потери нейронов и митохондриальной дисфункции в чёрной субстанции при развитии болезни Паркинсона, а также могут играть роль в патогенезе болезни Альцгеймера.[20][21] Как установлено, содержание кардиолипина в мозге уменьшается по мере старения[22], а последние исследования на мозге крысы показывают, что причиной этого является перекисное окисление липидов в митохондриях, подверженный окислительному стрессу. Согласно другому исследованию, биосинтез кардиолипина может быть ослаблен, приводя к восстановлению 20 % кардиолипина.[23] Наблюдается также связь с 15 % уменьшением функции комплексов I/III электрон-транспортной цепи, что считается ключевым фактором в развитии болезни Паркинсона.[24]

    ВИЧ

    Более 60 миллионов человек по всему миру заражены вирусом иммунодефицита человека. Гликопротеин вируса ВИЧ-1 (HIV-1) имеет по меньшей мере 4 сайта для нейтрализующих антител. Среди них мембранно-проксимальный участок особенно «привлекателен» как мишень для антител, так как он облегчает вход вируса в T-клетки и высоко консервативен в разных штаммах.[25] Однако обнаружено, что 2 антитела 2F5 и 4E10 в мембранно-проксимальном участке взаимодействуют с собственными антигенами (эпитопами), в том числе с кардиолипином.[26][27] Таким образом, затруднительно использовать такие антитела при вакцинации.[28]

    Диабет

    У людей, больных диабетом, сердечные приступы случаются в два раза чаще, чем у людей, не страдающих этим заболеванием. У диабетиков сердечно-сосудистая система поражается на раннем этапе заболевания, что часто заканчивается преждевременной смертью, делая сердечные заболевания основной причиной смерти людей, болеющих диабетом. Кардиолипин на ранних стадиях диабета находится в сердечной мышце в недостаточных количествах, что может быть вызвано липидо-разрушающим ферментом, который становится более активным при диабете[29].

    Рак

    Отто Генрих Варбург впервые предложил, что происхождение рака связано с необратимым повреждением клеточного дыхания в митохондриях, однако структурная основа такого повреждения оставалась неясной. Так как кардиолипин является важным фосфолипидом внутренней мембраны митохондрии и необходим для осуществления функции митохондрии, была предложена идея, что именно аномалии в структуре кардиолипина могут негативно сказываться на функции митохондрий и биоэнергетике. Недавнее исследование[30], которое проводилось на опухолях мозга мышей, показало, что основные аномалии во всех опухолях связаны именно со структурой кардиолипина или его содержанием.

    Синдром Барта

    В 2008 году доктор Кулик (Dr. Kulik) обнаружил, что все исследованные пациенты с синдромом Барта имели нарушения в молекулах кардиолипина.[31]Синдром Барта — редкое генетическое заболевание, которое, как было установлено в 1970-е годы, может приводить к смерти в младенческом возрасте. Этот синдром обусловлен мутациями в гене TAZ, кодирующем тафазин — фермент (фосфолипид-лизофосфолипид трансацилазу), участвующий в биосинтезе кардиолипина. Этот фермент катализирует перенос линолевой кислоты с фосфатидилхолина на монолизокардиолипин и является необходимым для синтеза кардиолипина у эукариот.[32] Одним из результатов мутаций является неспособность митохондрий поддерживать необходимое производство АТФ. Ген тафазина у человека расположен в длинном плече X хромосомы (Xq28)[33], поэтому женщины-гетерозиготы не повержены синдрому Барта.

    Сифилис

    Кардиолипин из сердца коров используется в качестве антигена в тесте Вассермана на сифилис. Антикардиолипиновые антитела могут быть использованы для диагностики других болезней, в том числе малярии и туберкулёза.

    Напишите отзыв о статье "Кардиолипин"

    Примечания

    1. D. Nelson, M. Cox. Principles of Biochemistry, 5th Ed (2008). W. H. Freeman and Company.
    2. 1 2 M. Nowicki and M. Frentzen (2005). «Cardiolipin synthase of Arabidopsis thaliana». FEBS Letters 579 (10): 2161–2165. DOI:10.1016/j.febslet.2005.03.007. PMID 15811335.
    3. 1 2 M. Nowicki (2006). «[darwin.bth.rwth-aachen.de/opus/volltexte/2006/1629/ Characterization of the Cardiolipin Synthase from Arabidopsis thaliana]». Ph.D. thesis, RWTH-Aachen University.
    4. Michael Schlame (2008). «Glycerolipids. Cardiolipin synthesis for the assembly of bacterial and mitochondrial membranes». the Journal of Lipid Research 49: 1607-1620. DOI:10.1194/jlr.R700018-JLR200.
    5. Pangborn M. (1942). «Isolation and purification of a serologically active phospholipid from beef heart». J. Biol. Chem. 143: 247–256.
    6. Michael SCHLAME, Stuart BRODY, Karl Y. HOSTETLER (March 1993). «[www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/120767435/PDFSTART Mitochondrial cardiolipin in diverse eukaryotes]». European Journal of Biochemistry 212 (3): 727–733. DOI:10.1111/j.1432-1033.1993.tb17711.x.
    7. Schlame M, Horvath L, Vigh L. (1994). «Relationship between lipid saturation and lipid-protein interaction in liver mitochondria modified by catalytic hydrogenation with reference to cardiolipin molecular species». Biochem. J. 265 (1): 79–85. PMID 2154183.
    8. Chicco AJ, Sparagna GC. (2007). «Role of cardiolipin alterations in mitochondrial dysfunction and disease». Am J Physiol Cell Physiol. 292 (1): 33-44. PMID 16899548.
    9. M Schlame, M Ren, Y Xu, ML Greenberg, I Haller (2005). «Molecular symmetry in mitochondrial cardiolipins». Chemistry and Physics of Lipids 138 (1-2): 38-49. DOI:10.1016/j.chemphyslip.2005.08.002. PMID 16226238.
    10. Марри Р. и др. Биохимия человека в 2 томах. Москва 2004
    11. Zhang, J; Dixon JE (6-8-2011). «Mitochondrial phosphatase PTPMT1 is essential for cardiolipin biosynthesis». Cell Metab 13 (6): 690–700. DOI:10.1016/j.cmet.2011.04.007. PMID 21641550. Проверено 8 November 2011.
    12. R. H. Houtkooper and F. M. Vaz (2008). «Cardiolipin, the heart of mitochondrial metabolism». Cell. Mol. Life Sci. 65 (16): 2493–2506. DOI:10.1007/s00018-008-8030-5. PMID 18425414.
    13. Antonio Ortiz, J. Antoinette Killian,Arie J. Verkleij,and Jan Wilschut (1999). «Membrane fusion and the lamellar-to-inverted-hexagonal phase transition in cardiolipin vesicle systems induced by divalent cations». Biophysical Journal 77 (4): 2003–2014. DOI:10.1016/S0006-3495(99)77041-4. PMID 10512820.
    14. [www.scribd.com/doc/29533731/My-Ph-D-Thesis Some Methodological Developments in Phospholipid Chemistry & Physico-Chemical Studies of Calcium-ion Induced Changes in Cardiolipin Vesicles]
    15. Baltazar Gomez Jr. and Neal C. Robinson (1999). «Phospholipase Digestion of Bound Cardiolipin Reversibly Inactivates Bovine Cytochrome bc1». Biochemistry 38 (28): 9031–9038. DOI:10.1021/bi990603r. PMID 10413476.
    16. Eble K.S.,ColemanW.B.,Hantgan R. R. and CunninghamC. (1990). «Tightly associated cardiolipin in the bovine heart mitochondrial ATP synthase as analyzed by 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy». J. Biol. Chem. 265 (32): 19434–19440. PMID 2147180.
    17. Kagan VE et al. (2004). «Oxidative lipidomics of apoptosis: redox catalytic interactions of cytochrome c with cardiolipin and phosphatidylserine». Free Radic Biol Med. 37 (12): 1963-1985. PMID 15544916.
    18. Thomas H. Haines and Norbert A. Dencher (2002). «Cardiolipin: a proton trap for oxidative phosphorylation». FEBS Lett. 528 (1–3): 35–39. DOI:10.1016/S0014-5793(02)03292-1. PMID 12297275.
    19. Fernández J.A., Kojima K., Petäjä J., Hackeng T.M, Griffin J.H. (2000). «Cardiolipin enhances protein C pathway anticoagulant activity». Blood Cells Mol Dis. 26 (2): 115-123. PMID 10753602.
    20. Beal MF. (2003). «Mitochondria, oxidative damage, and inflammation in Parkinson's disease». Ann NY Acad Sci 991: 120–131. DOI:10.1111/j.1749-6632.2003.tb07470.x. PMID 12846981.
    21. Jenner P. (1991). «Oxidative stress as a cause of Parkinson's disease». Acta Neurol Scand Suppl 136: 6–15. DOI:10.1002/ana.10483. PMID 12666096.
    22. Ruggiero FM, Cafagna F, Petruzzella V, Gadaleta MN, Quagliariello E. (1991). «Lipid composition in synaptic and nonsynaptic mitochondria from rat brains and effect of aging». J Neurochem 59 (2): 487–491. DOI:10.1111/j.1471-4159.1992.tb09396.x. PMID 1629722.
    23. Ellis CE, Murphy EJ, Mitchell DC, Golovko MY, Scaglia F, Barcelo-Coblijn GC, Nussbaum RL. (2005). «Mitochondrial Lipid Abnormality and Electron Transport Chain Impairment in Mice Lacking α-Synuclein». Mol Cell Biol 25 (22): 10190–10201. DOI:10.1128/MCB.25.22.10190-10201.2005. PMID 16260631.
    24. Dawson TM, Dawson VL. (2003). «Molecular pathways of neurodegeneration in Parkinson's disease». Science 302 (5646): 819–822. DOI:10.1126/science.1087753. PMID 14593166.
    25. Gary J. Nabel (2005). «Immunology: Close to the Edge: Neutralizing the HIV-1 Envelope». Science 308 (5730): 1878–1879. DOI:10.1126/science.1114854. PMID 15976295.
    26. Silvia Sánchez-Martínez et al. (2006). «Membrane Association and Epitope Recognition by HIV-1 Neutralizing Anti-gp41 2F5 and 4E10 Antibodies». AIDS Research and Human Retroviruses 22 (10): 998-1006. DOI:10.1089/aid.2006.22.998. PMID 17067270.
    27. BF Haynes et al. (2005). «Cardiolipin Polyspecific Autoreactivity in Two Broadly Neutralizing HIV-1 Antibodies». Science 308 (5730): 1906-1908. DOI:10.1126/science.1111781. PMID 15860590.
    28. J. M. Binley et al. (2004). «Comprehensive Cross-Clade Neutralization Analysis of a Panel of Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Monoclonal Antibodies». J. Virol. 78 (23): 13232–13252. DOI:10.1128/JVI.78.23.13232-13252.2004. PMID 15542675.
    29. Krebs, Hauser and Carafoli, Asymmetric Distribution of Phospholipids in the Inner Membrane of Beef Heart Mitochondria, Journal of Biological Chemistry, Vol. 254, No. 12, June 25, pp. 5308-5316, 1979.
    30. Michael A. Kiebish,et al. (2008). «Cardiolipin and electron transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence supporting the Warburg theory of cancer». Journal of Lipid Research 49 (12): 2545–2556. DOI:10.1194/jlr.M800319-JLR200. PMID 18703489.
    31. Kulik W, van Lenthe H, Stet FS, et al. (February 2008). «Bloodspot assay using HPLC-tandem mass spectrometry for detection of Barth syndrome». Clinical Chemistry 54 (2): 371–8. DOI:10.1373/clinchem.2007.095711. PMID 18070816.
    32. Xu Y., Malhotra A., Ren M. and Schlame M. (2006). «The enzymatic function of tafazzin». J. Biol. Chem. 281 (51): 39217–39224. DOI:10.1074/jbc.M606100200. PMID 17082194.
    33. Bione S, D'Adamo P, Maestrini E, Gedeon AK, Bolhuis PA, Toniolo D (April 1996). «A novel X-linked gene, G4.5. is responsible for Barth syndrome». Nature Genetics 12 (4): 385–9. DOI:10.1038/ng0496-385. PMID 8630491.

    Отрывок, характеризующий Кардиолипин

    – Ты думаешь, я, старик, не понимаю настоящего положения дел? – заключил он. – А мне оно вот где! Я ночи не сплю. Ну, где же этот великий полководец твой то, где он показал себя?
    – Это длинно было бы, – отвечал сын.
    – Ступай же ты к Буонапарте своему. M lle Bourienne, voila encore un admirateur de votre goujat d'empereur! [вот еще поклонник вашего холопского императора…] – закричал он отличным французским языком.
    – Vous savez, que je ne suis pas bonapartiste, mon prince. [Вы знаете, князь, что я не бонапартистка.]
    – «Dieu sait quand reviendra»… [Бог знает, вернется когда!] – пропел князь фальшиво, еще фальшивее засмеялся и вышел из за стола.
    Маленькая княгиня во всё время спора и остального обеда молчала и испуганно поглядывала то на княжну Марью, то на свекра. Когда они вышли из за стола, она взяла за руку золовку и отозвала ее в другую комнату.
    – Сomme c'est un homme d'esprit votre pere, – сказала она, – c'est a cause de cela peut etre qu'il me fait peur. [Какой умный человек ваш батюшка. Может быть, от этого то я и боюсь его.]
    – Ax, он так добр! – сказала княжна.

    Князь Андрей уезжал на другой день вечером. Старый князь, не отступая от своего порядка, после обеда ушел к себе. Маленькая княгиня была у золовки. Князь Андрей, одевшись в дорожный сюртук без эполет, в отведенных ему покоях укладывался с своим камердинером. Сам осмотрев коляску и укладку чемоданов, он велел закладывать. В комнате оставались только те вещи, которые князь Андрей всегда брал с собой: шкатулка, большой серебряный погребец, два турецких пистолета и шашка, подарок отца, привезенный из под Очакова. Все эти дорожные принадлежности были в большом порядке у князя Андрея: всё было ново, чисто, в суконных чехлах, старательно завязано тесемочками.
    В минуты отъезда и перемены жизни на людей, способных обдумывать свои поступки, обыкновенно находит серьезное настроение мыслей. В эти минуты обыкновенно поверяется прошедшее и делаются планы будущего. Лицо князя Андрея было очень задумчиво и нежно. Он, заложив руки назад, быстро ходил по комнате из угла в угол, глядя вперед себя, и задумчиво покачивал головой. Страшно ли ему было итти на войну, грустно ли бросить жену, – может быть, и то и другое, только, видимо, не желая, чтоб его видели в таком положении, услыхав шаги в сенях, он торопливо высвободил руки, остановился у стола, как будто увязывал чехол шкатулки, и принял свое всегдашнее, спокойное и непроницаемое выражение. Это были тяжелые шаги княжны Марьи.
    – Мне сказали, что ты велел закладывать, – сказала она, запыхавшись (она, видно, бежала), – а мне так хотелось еще поговорить с тобой наедине. Бог знает, на сколько времени опять расстаемся. Ты не сердишься, что я пришла? Ты очень переменился, Андрюша, – прибавила она как бы в объяснение такого вопроса.
    Она улыбнулась, произнося слово «Андрюша». Видно, ей самой было странно подумать, что этот строгий, красивый мужчина был тот самый Андрюша, худой, шаловливый мальчик, товарищ детства.
    – А где Lise? – спросил он, только улыбкой отвечая на ее вопрос.
    – Она так устала, что заснула у меня в комнате на диване. Ax, Andre! Que! tresor de femme vous avez, [Ax, Андрей! Какое сокровище твоя жена,] – сказала она, усаживаясь на диван против брата. – Она совершенный ребенок, такой милый, веселый ребенок. Я так ее полюбила.
    Князь Андрей молчал, но княжна заметила ироническое и презрительное выражение, появившееся на его лице.
    – Но надо быть снисходительным к маленьким слабостям; у кого их нет, Аndre! Ты не забудь, что она воспитана и выросла в свете. И потом ее положение теперь не розовое. Надобно входить в положение каждого. Tout comprendre, c'est tout pardonner. [Кто всё поймет, тот всё и простит.] Ты подумай, каково ей, бедняжке, после жизни, к которой она привыкла, расстаться с мужем и остаться одной в деревне и в ее положении? Это очень тяжело.
    Князь Андрей улыбался, глядя на сестру, как мы улыбаемся, слушая людей, которых, нам кажется, что мы насквозь видим.
    – Ты живешь в деревне и не находишь эту жизнь ужасною, – сказал он.
    – Я другое дело. Что обо мне говорить! Я не желаю другой жизни, да и не могу желать, потому что не знаю никакой другой жизни. А ты подумай, Andre, для молодой и светской женщины похорониться в лучшие годы жизни в деревне, одной, потому что папенька всегда занят, а я… ты меня знаешь… как я бедна en ressources, [интересами.] для женщины, привыкшей к лучшему обществу. M lle Bourienne одна…
    – Она мне очень не нравится, ваша Bourienne, – сказал князь Андрей.
    – О, нет! Она очень милая и добрая,а главное – жалкая девушка.У нее никого,никого нет. По правде сказать, мне она не только не нужна, но стеснительна. Я,ты знаешь,и всегда была дикарка, а теперь еще больше. Я люблю быть одна… Mon pere [Отец] ее очень любит. Она и Михаил Иваныч – два лица, к которым он всегда ласков и добр, потому что они оба облагодетельствованы им; как говорит Стерн: «мы не столько любим людей за то добро, которое они нам сделали, сколько за то добро, которое мы им сделали». Mon pеre взял ее сиротой sur le pavе, [на мостовой,] и она очень добрая. И mon pere любит ее манеру чтения. Она по вечерам читает ему вслух. Она прекрасно читает.
    – Ну, а по правде, Marie, тебе, я думаю, тяжело иногда бывает от характера отца? – вдруг спросил князь Андрей.
    Княжна Марья сначала удивилась, потом испугалась этого вопроса.
    – МНЕ?… Мне?!… Мне тяжело?! – сказала она.
    – Он и всегда был крут; а теперь тяжел становится, я думаю, – сказал князь Андрей, видимо, нарочно, чтоб озадачить или испытать сестру, так легко отзываясь об отце.
    – Ты всем хорош, Andre, но у тебя есть какая то гордость мысли, – сказала княжна, больше следуя за своим ходом мыслей, чем за ходом разговора, – и это большой грех. Разве возможно судить об отце? Да ежели бы и возможно было, какое другое чувство, кроме veneration, [глубокого уважения,] может возбудить такой человек, как mon pere? И я так довольна и счастлива с ним. Я только желала бы, чтобы вы все были счастливы, как я.
    Брат недоверчиво покачал головой.
    – Одно, что тяжело для меня, – я тебе по правде скажу, Andre, – это образ мыслей отца в религиозном отношении. Я не понимаю, как человек с таким огромным умом не может видеть того, что ясно, как день, и может так заблуждаться? Вот это составляет одно мое несчастие. Но и тут в последнее время я вижу тень улучшения. В последнее время его насмешки не так язвительны, и есть один монах, которого он принимал и долго говорил с ним.
    – Ну, мой друг, я боюсь, что вы с монахом даром растрачиваете свой порох, – насмешливо, но ласково сказал князь Андрей.
    – Аh! mon ami. [А! Друг мой.] Я только молюсь Богу и надеюсь, что Он услышит меня. Andre, – сказала она робко после минуты молчания, – у меня к тебе есть большая просьба.
    – Что, мой друг?
    – Нет, обещай мне, что ты не откажешь. Это тебе не будет стоить никакого труда, и ничего недостойного тебя в этом не будет. Только ты меня утешишь. Обещай, Андрюша, – сказала она, сунув руку в ридикюль и в нем держа что то, но еще не показывая, как будто то, что она держала, и составляло предмет просьбы и будто прежде получения обещания в исполнении просьбы она не могла вынуть из ридикюля это что то.
    Она робко, умоляющим взглядом смотрела на брата.
    – Ежели бы это и стоило мне большого труда… – как будто догадываясь, в чем было дело, отвечал князь Андрей.
    – Ты, что хочешь, думай! Я знаю, ты такой же, как и mon pere. Что хочешь думай, но для меня это сделай. Сделай, пожалуйста! Его еще отец моего отца, наш дедушка, носил во всех войнах… – Она всё еще не доставала того, что держала, из ридикюля. – Так ты обещаешь мне?
    – Конечно, в чем дело?
    – Andre, я тебя благословлю образом, и ты обещай мне, что никогда его не будешь снимать. Обещаешь?
    – Ежели он не в два пуда и шеи не оттянет… Чтобы тебе сделать удовольствие… – сказал князь Андрей, но в ту же секунду, заметив огорченное выражение, которое приняло лицо сестры при этой шутке, он раскаялся. – Очень рад, право очень рад, мой друг, – прибавил он.
    – Против твоей воли Он спасет и помилует тебя и обратит тебя к Себе, потому что в Нем одном и истина и успокоение, – сказала она дрожащим от волнения голосом, с торжественным жестом держа в обеих руках перед братом овальный старинный образок Спасителя с черным ликом в серебряной ризе на серебряной цепочке мелкой работы.
    Она перекрестилась, поцеловала образок и подала его Андрею.
    – Пожалуйста, Andre, для меня…
    Из больших глаз ее светились лучи доброго и робкого света. Глаза эти освещали всё болезненное, худое лицо и делали его прекрасным. Брат хотел взять образок, но она остановила его. Андрей понял, перекрестился и поцеловал образок. Лицо его в одно и то же время было нежно (он был тронут) и насмешливо.
    – Merci, mon ami. [Благодарю, мой друг.]
    Она поцеловала его в лоб и опять села на диван. Они молчали.
    – Так я тебе говорила, Andre, будь добр и великодушен, каким ты всегда был. Не суди строго Lise, – начала она. – Она так мила, так добра, и положение ее очень тяжело теперь.
    – Кажется, я ничего не говорил тебе, Маша, чтоб я упрекал в чем нибудь свою жену или был недоволен ею. К чему ты всё это говоришь мне?
    Княжна Марья покраснела пятнами и замолчала, как будто она чувствовала себя виноватою.
    – Я ничего не говорил тебе, а тебе уж говорили . И мне это грустно.
    Красные пятна еще сильнее выступили на лбу, шее и щеках княжны Марьи. Она хотела сказать что то и не могла выговорить. Брат угадал: маленькая княгиня после обеда плакала, говорила, что предчувствует несчастные роды, боится их, и жаловалась на свою судьбу, на свекра и на мужа. После слёз она заснула. Князю Андрею жалко стало сестру.
    – Знай одно, Маша, я ни в чем не могу упрекнуть, не упрекал и никогда не упрекну мою жену , и сам ни в чем себя не могу упрекнуть в отношении к ней; и это всегда так будет, в каких бы я ни был обстоятельствах. Но ежели ты хочешь знать правду… хочешь знать, счастлив ли я? Нет. Счастлива ли она? Нет. Отчего это? Не знаю…
    Говоря это, он встал, подошел к сестре и, нагнувшись, поцеловал ее в лоб. Прекрасные глаза его светились умным и добрым, непривычным блеском, но он смотрел не на сестру, а в темноту отворенной двери, через ее голову.
    – Пойдем к ней, надо проститься. Или иди одна, разбуди ее, а я сейчас приду. Петрушка! – крикнул он камердинеру, – поди сюда, убирай. Это в сиденье, это на правую сторону.
    Княжна Марья встала и направилась к двери. Она остановилась.
    – Andre, si vous avez. la foi, vous vous seriez adresse a Dieu, pour qu'il vous donne l'amour, que vous ne sentez pas et votre priere aurait ete exaucee. [Если бы ты имел веру, то обратился бы к Богу с молитвою, чтоб Он даровал тебе любовь, которую ты не чувствуешь, и молитва твоя была бы услышана.]
    – Да, разве это! – сказал князь Андрей. – Иди, Маша, я сейчас приду.
    По дороге к комнате сестры, в галлерее, соединявшей один дом с другим, князь Андрей встретил мило улыбавшуюся m lle Bourienne, уже в третий раз в этот день с восторженною и наивною улыбкой попадавшуюся ему в уединенных переходах.
    – Ah! je vous croyais chez vous, [Ах, я думала, вы у себя,] – сказала она, почему то краснея и опуская глаза.
    Князь Андрей строго посмотрел на нее. На лице князя Андрея вдруг выразилось озлобление. Он ничего не сказал ей, но посмотрел на ее лоб и волосы, не глядя в глаза, так презрительно, что француженка покраснела и ушла, ничего не сказав.
    Когда он подошел к комнате сестры, княгиня уже проснулась, и ее веселый голосок, торопивший одно слово за другим, послышался из отворенной двери. Она говорила, как будто после долгого воздержания ей хотелось вознаградить потерянное время.
    – Non, mais figurez vous, la vieille comtesse Zouboff avec de fausses boucles et la bouche pleine de fausses dents, comme si elle voulait defier les annees… [Нет, представьте себе, старая графиня Зубова, с фальшивыми локонами, с фальшивыми зубами, как будто издеваясь над годами…] Xa, xa, xa, Marieie!
    Точно ту же фразу о графине Зубовой и тот же смех уже раз пять слышал при посторонних князь Андрей от своей жены.
    Он тихо вошел в комнату. Княгиня, толстенькая, румяная, с работой в руках, сидела на кресле и без умолку говорила, перебирая петербургские воспоминания и даже фразы. Князь Андрей подошел, погладил ее по голове и спросил, отдохнула ли она от дороги. Она ответила и продолжала тот же разговор.
    Коляска шестериком стояла у подъезда. На дворе была темная осенняя ночь. Кучер не видел дышла коляски. На крыльце суетились люди с фонарями. Огромный дом горел огнями сквозь свои большие окна. В передней толпились дворовые, желавшие проститься с молодым князем; в зале стояли все домашние: Михаил Иванович, m lle Bourienne, княжна Марья и княгиня.
    Князь Андрей был позван в кабинет к отцу, который с глазу на глаз хотел проститься с ним. Все ждали их выхода.
    Когда князь Андрей вошел в кабинет, старый князь в стариковских очках и в своем белом халате, в котором он никого не принимал, кроме сына, сидел за столом и писал. Он оглянулся.
    – Едешь? – И он опять стал писать.
    – Пришел проститься.
    – Целуй сюда, – он показал щеку, – спасибо, спасибо!
    – За что вы меня благодарите?
    – За то, что не просрочиваешь, за бабью юбку не держишься. Служба прежде всего. Спасибо, спасибо! – И он продолжал писать, так что брызги летели с трещавшего пера. – Ежели нужно сказать что, говори. Эти два дела могу делать вместе, – прибавил он.
    – О жене… Мне и так совестно, что я вам ее на руки оставляю…
    – Что врешь? Говори, что нужно.
    – Когда жене будет время родить, пошлите в Москву за акушером… Чтоб он тут был.
    Старый князь остановился и, как бы не понимая, уставился строгими глазами на сына.
    – Я знаю, что никто помочь не может, коли натура не поможет, – говорил князь Андрей, видимо смущенный. – Я согласен, что и из миллиона случаев один бывает несчастный, но это ее и моя фантазия. Ей наговорили, она во сне видела, и она боится.
    – Гм… гм… – проговорил про себя старый князь, продолжая дописывать. – Сделаю.
    Он расчеркнул подпись, вдруг быстро повернулся к сыну и засмеялся.
    – Плохо дело, а?
    – Что плохо, батюшка?
    – Жена! – коротко и значительно сказал старый князь.
    – Я не понимаю, – сказал князь Андрей.
    – Да нечего делать, дружок, – сказал князь, – они все такие, не разженишься. Ты не бойся; никому не скажу; а ты сам знаешь.
    Он схватил его за руку своею костлявою маленькою кистью, потряс ее, взглянул прямо в лицо сына своими быстрыми глазами, которые, как казалось, насквозь видели человека, и опять засмеялся своим холодным смехом.
    Сын вздохнул, признаваясь этим вздохом в том, что отец понял его. Старик, продолжая складывать и печатать письма, с своею привычною быстротой, схватывал и бросал сургуч, печать и бумагу.
    – Что делать? Красива! Я всё сделаю. Ты будь покоен, – говорил он отрывисто во время печатания.
    Андрей молчал: ему и приятно и неприятно было, что отец понял его. Старик встал и подал письмо сыну.
    – Слушай, – сказал он, – о жене не заботься: что возможно сделать, то будет сделано. Теперь слушай: письмо Михайлу Иларионовичу отдай. Я пишу, чтоб он тебя в хорошие места употреблял и долго адъютантом не держал: скверная должность! Скажи ты ему, что я его помню и люблю. Да напиши, как он тебя примет. Коли хорош будет, служи. Николая Андреича Болконского сын из милости служить ни у кого не будет. Ну, теперь поди сюда.
    Он говорил такою скороговоркой, что не доканчивал половины слов, но сын привык понимать его. Он подвел сына к бюро, откинул крышку, выдвинул ящик и вынул исписанную его крупным, длинным и сжатым почерком тетрадь.

    Кардиолипин Википедия

    Кардиолипин — фосфолипид, который является важным компонентом внутренней мембраны митохондрий, липидный состав которой включает около 20 % кардиолипина[1]. Кардиолипин во внутренней мембране митохондрий клеток млекопитающих и растительных клеток[2][3] необходим для функционирования многочисленных ферментов, участвующих в энергетическом обмене. Кардиолипин также встречается в мембранах бактерий.[4]

    Происхождение названия «кардиолипин» связано с открытием этого соединения: впервые кардиолипин был выделен из мышечной ткани сердца быка в начале 1940-х годов.[5]

    В зарубежной биохимической литературе для кардиолипина используют сокращение «CL».

    Структура[ | ]

    Кардиолипин в тканях животных

    Кардиолипин представляет собой дифосфатидилглицерол: два фосфатидилглицерола соединены с глицеролом, формируя димерную структуру. Таким образом, кардиолипин имеет четыре хвоста жирных кислот и два остатка ортофосфорной кислоты. Четыре алкильных группы кардиолипина открывают широкие возможности для разнообразия. Однако в большинстве животных тканей кардиолипин содержит C18-цепи с двумя ненасыщенными связями в каждой из них.[6] Возможно, (18:2)-4 конфигурация радикальных групп является важным структурным требованием для высокой аффинности кардиолипина к белкам внутренней мембраны митохондрий млекопитающих[7], хотя, согласно некоторым исследованиям, важность этой конфигурации зависит от рассматриваемого белка.[8]


    Смотрите также