Неоангиогенез что это такое


Стимуляция неоангиогенеза опухолевых клеток

Опухолевые клетки приобретают способность формировать новые кровеносные и лимфатические сосуды из эндотелиальных клеток окружающих мелких сосудов.

Неоангиогенез — формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток — обязательное и необходимое условие для роста опухолевого очага.

В ином случае клетки в центре опухоли, не получая кислорода и питательных веществ, будут погибать.

Известно также, что в ходе нормального эмбриогенеза и регенерации клеткам также необходимо ускоренно пролиферировать и мобилизовать ангиогенез, обеспечивая себе питание.

Механизм образования сосудов в норме

В формирующейся ткани рост новых кровеносных сосудов тщательно регулируется. Как известно, основу кровеносных сосудов составляют клетки эндотелия, выстилающие внутреннюю поверхность капилляров, артерий и вен.

В эмбриогенезе кровеносные сосуды развиваются в результате процессов, васкулогенеза и ангиогенеза. Васкулогенез включает в себя образование из мезодермальных клеток-предшественников (ангиобластов) клеток эндотелия, их пропиферацию и-формирование капилляроподобных трубок.

Ангиогенез — дальнейшее формирование сосудистой сети — характеризуется увеличением количества сосудов за счет ветвления и разделения первоначальных капилляров. Одновременно происходит созревание сосудов, когда за счет миграции перицитов (клеток мезодермы) и гладкомышечных клеток в первоначальные капилляры формируется стенка сосуда (рис. 3.17).


Рис. 3.17. Схема процессов васкулогенеза и ангиогенеза [Saaristo А. и совт., 2000].

Формирование стенки стабилизирует вновь образованные сосуды и прекращает в них пролиферацию и миграцию клеток эндотелия. Поэтому в организме взрослых сеть кровеносных сосудов обычно находится в покоящемся состоянии за исключением строго регулируемых процессов, связанных с женскими репродуктивными циклами.

Клетки эндотелия — одни из наиболее долгоживущих клеток организма. В нормальном кровеносном сосуде взрослого человека только 1 из каждых 10000 клеток эндотелия (0,01%) находится в цикле клеточного деления в каждый данный момент времени (для сравнения — около 14% нормальных клеток эпителия кишечника находятся в цикле деления).

Таким образом, время замещения клеток кишечника измеряется днями, а клеток эндотелия — годами. Однако в ответ на соответствующие стимулы покоящаяся сосудистая система может быть активирована в отношении роста новых капилляров.

Во взрослом организме новые сосуды образуются только в результате ангиогенеза.

Процесс постнатального ангиогенеза начинается с активации дифференцированных клеток эндотелия существующих кровеносных сосудов (а не предшественников, как при васкулогенезе), затем происходят пролиферация миграция этих клеток и формирование просвета сосуда.

Миграция клеток эндотелия в интерстициальное пространство облегчается разрушением базальной мембраны протеазами. активированными размножающимися клетками эндотелии родительского сосуда. Завершают ангиогенез формирование просвета сосуда «захват» перицитов и образование базальной мембраны.

Механизм образования сосудов в опухоли

Чтобы дорасти до крупных размеров, начинающиеся опухоли должны развить способность к ангиогенезу. Идентифицированы две фазы опухолевого роста; аваскулярная и васкулярная. Аваскулярная фаза является самоограничивающейся и заключается в обеспечении роста опухоли путем диффузии питательных веществ и продуктов катаболизма через опухолевую поверхность.

В начале 70-х годов XX века Дж. Фолкмен показал, что в культуре ткани, т.е при отсутствии вавкуляризации, опухолевые клетки могут расти только до узелков диаметром в 1-2 мм. И только после того как в такой опухоли «включится» ангиогенез и первичный опухолевый клон получит доступ к сосудистой системе, начинается его усиленный рост.

Общая мысль о том, что рост новообразований абсолютно зависим от их васкуляризации, подтверждается In vivo. Известно, что в опухолях солидного строения часто возникает некроз. Исследования показывают: участок некроза внутри опухоли часто идет параллельно кровеносному сосуду и отделяется от него полосой в 1-2 мм из жизнеспособных злокачественных клеток.

Эта зона в 1-2 мм вокруг сосудов и представляет собой максимальную дистанцию, на величину которой могут распространяться кислород и другие питательные материалы из кровотока окружающей микросреды посредством диффузии.

Таким образом, и первичный, и метастатический растущий опухолевый очаг обходятся без васкуляризации до тех пор, пока не достигнут диаметра в 1-2 мм. Дальнейший опухолевый рост нуждается в своих сосудах, которые обеспечат клетки питательными веществами и кислородом.

В отсутствие доступа к адекватному кровоснабжению опухолевые клетки некротизируются и/или вступают в апоптоз. Тем самым ограничивается увеличение объема опухопи и/или метастаза независимо от того, насколько высокими пролиферативными возможностями обладают сами опухолевые клетки.

Именно поэтому в отсутствие достаточного ангиогенеза метастазы остаются «спящими», что достигается равновесием между скоростью пролиферации и апоптозом клеток. Известный феномен фазы покоя злокачественных опухолей (dormant tumor), а также редчайшие варианты их спонтанного регресса (в XX веке описано около 200 таких наблюдений), предполагают, могут быть связаны с недостаточностью ангиогенеза.

Более того, нередко после хирургического удаления основного очага начинается бурный рост «дремавших» метастазов, вероятно, в силу изменения баланса про- и антиангиогенных факторов в пользу первых.

Васкулярная фаза роста опухоли представляет собой фазу быстрого распространения сосудов из опухоли в окружающие ткани. В цепом, процесс образования сосудов в опухоли, как и в нормальной ткани, заключается в ангиогенной стимуляции самой опухолью пролиферации эндотелиальных клеток капилляров окружающей стромы, их миграции в прилегающую к сосуду ткань опухоли и образование новых капилляров (рис. 3.18).


Рис. 3.18. Основные этапы неоангиогенеза. а - образование первичного опухолевого узла; б - инвазия эндотепиальных клеток в строму опухоли; в - сосудистая сеть опухоли сформирована.

Активно пролиферирующие эндотелиальные клетки выделяют протеазы. Они расщепляют базальную мембрану сосудистой стенки и внеклеточный метрике, чем облегчается проникновение эндотелиальных клеток в строму опухоли и/или органа.

Новые кровеносные сосуды образуются, когда эндотелиальные клетки из стенки небольших сосудов прикрепляются к окружающему их внеклеточному матриксу и начинают делиться. Их деление и сам процесс формирования кровеносных сосудов связан с каскадом молекулярно-биохимических реакций, регулируемыми факторами ангиогенеза.

Ростовые факторы клеток эндотелия

Принято считать, что ключевую роль в индукции ангиогенеза нормальных тканей, большинства солидных опухолей и в развитии метастазов играет ростовой фактор эндотелия сосудов (Vascular Endotelial Growth Factor, VEGF).

В качестве регуляторов ангиогенеза выступают также ростовые факторы фибробластов (FGF и FGF). Названные ангиогенные факторы секретируются самими опухолевыми клетками и/или клетками воспалительного инфильтрата новообразований, например макрофагами.

Они непосредственно взаимодействуют с периэндотелиальными клетками и рецепторами на поверхности клеток эндотелия сосудов и стимулируют процессы дифференцировки, пролиферации и миграции их во внеклеточный матрикс и тем самым стимулируют процесс ветвления новых капилляров из покоящейся сосудистой системы.

Естественно, наряду с индукторами, имеются вещества с противоположным действием — ингибиторы ангиогенеза, обладающие антипролиферативным действием на клетки эндотелия. К наиболее известным ингибиторам относятся тромбоспондин-1. а также ангиостатин и эндостатин. В настоящее время уже известно несколько десятков эндогенных индукторов и ингибиторов ангиогенеза.

Таким образом, поддержание клеток эндотелия в альтернативных состояниях (покоя или ангиогенеза) осуществляется скоординированным регупяторным механизмом. При этом сам опухолевый рост стимулируется факторами, усиливающими ангиогенез, и подавляется агентами, блокирующими его (рис. 3.19).


Рис. 3.19. Приобретение клетками ангиогенного фенотипа в процессе их злокачественной трансформации [Кушлинский Н.Е., и соавт., 2005]. Баланс между продукцией клетками нормальной ткани стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза в норме (а), нарушение его в трансформированной плетке (б) и резкое увеличение продукции злокачественными клетками стимуляторов ангиогенеза, индуцирующих прорастание опухолевой ткани кровеносными капиллярами (в).

Кроме того, ключевую роль в формировании ангиогенного фенотипа неопластических клеток играет инактивация гена-супрессора р53, который контролирует функцию некоторых ингибиторов и стимуляторов ангиогенеза. К усилению стимуляции ангиогенеза может приводить активация и ряда онкогенов [RAS, МУС и др.].

И хотя механизмы поддержания баланса между регуляторами ангиогенеза во многом недостаточно изучены, возможность подавления процесса ангиогенеза, как обязательного компонента роста солидных опухолей, предоставляет собой привлекательную мишень для разработки новых терапевтических стратегий.

Прогностическая значимость неоангиогенеза при раке

Процесс неоваскуляризации опухоли — критический шаг в прогрессии болезни. Адекватная васкуляризация важна не только для продолжения опухолевого роста, но и для диссеминации опухоли в виде отдаленных метастазов, так как сосудистая и лимфатическая системы — основное передаточное средство опухолевых клеток.

Рост метастазов тоже зависит от ангиогенеза. Для развития метастазов недостаточно только высвобождения опухолевых клеток и их циркуляции в лимфатическом или кровеносном русле. Клетки должны имплантироваться и расти на новом месте. Решающим фактором на этом этапе является способность развивающихся метастазов индуцировать свое собственное кровоснабжение, т.е. ангиогенез.

Очевидно, что исключительно важная роль неоангиогенеза в развитии новообразований может быть использована для прогнозирования опухолевого роста. В настоящее время уже доказано что оценка неоангиогенеза опухоли является независимым прогностическим маркером безрецидивной и общей выживаемости больных различными формами рака.

Ангиогенная активность может определяться непосредственно в опухоли прямым подсчетом количества микрососудов выявляемых иммуногистохимическим методом с помощью специфических маркеров эндотелиальных клеток (CD31 и CD34). Если плотность сосудов в опухоли превышает 100/мм2, то риск метастазирования существенно увеличивается, а прогноз болезни — значительно ухудшается.

Неоангиогенез можно также оценить косвенно по наличию/отсутствию в сыворотке крови или в моче стимуляторов неоангиогенеэа: VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), BFGF (основной фактор роста фибробластов) и др. Наличие негативных прогностических факторов ангиогенеза потребует, очевидно, использование для таких больных программ более интенсивной терапии.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Опубликовал Константин Моканов

Блокаторы неоангиогенеза - OncoPortal.net

Одним из наиболее трудно поддающихся локализации рака является рак поджелудочной железы. Он  является также четвертой по распространенности причиной летального исхода вследствие онкологических заболеваний у мужчин и у женщин. Рак поджелудочной железы развивается, как правило, у людей старше среднего возраста, поражая несколько чаще мужчин, чем женщин.

Обычно диагностика рака поджелудочной железы происходит на поздних стадиях. Это определяет главные трудности в лечении болезни. Скрытное развитие болезни в течение долгого времени, отсутствие ранних специфичных проявлений затрудняет его диагностику.

Рак предстательной железы (рак простаты) является одной из основных причин смерти вследствие рака среди мужчин в возрасте старше шестидесяти лет. В этом возрасте наиболее часто и развивается данное заболевание.

Симптомы рака простаты очень часто совпадают с симптомами аденомы простаты. Рак простаты (как и рак поджелудочной железы) также чаще диагностируется на поздних стадиях развития, что сильно затрудняет его лечение.

Однако лечение рака поджелудочной железы и рака простаты может в скором времени стать гораздо более успешным. Этот успех может быть связан с применением нового препарата «TL-118», который разработан в лабораториях Еврейского Университета в Иерусалиме. 

Как поясняют ученые, раковые опухоли и поджелудочной железы, и простаты разрастаются посредством ангионеогенеза - аномального процесса, вследствие которого опухоли разрастаются в объеме с образованием мощной сети дополнительных новых кровеносных сосудов. Чтобы помешать такому разрастанию опухоли ученые разработали механизмы противодействия этому, т.е. -  антиангиогенной терапии.
 
Антиангиогенная терапия - новый революционный подход, направленный на блокирование процесса ангиогинеза и резкого уменьшения кровоснабжение опухоли.

Таким путем, как они полагали раньше, можно блокировать рост всех солидных опухолей. Однако на практике выяснилось, что разные опухоли оказываются в разной мере чувствительными к торможению ангиогенеза. Это было связано с наличием одновременно нескольких разных механизмов неоангиогенеза, и с тем, что каждая опухоль использует  различные механизмы ангиогенеза.

Ангиогенез оказался достаточно слишком сложным механизмом. В начальных разработках исследователи изучили несколько механизмов противостояния  неоангиогенезу и разработали идеологию егоблокирования. Затем разработчики  создали несколько разных типов антиангиогенных препаратов, блокирующих отдельные неоангиогенезы.
 
Следующим этапом исследований стало создание препаратов, блокирующих одновременно  четыре различные механизма неоангиогенеза. По сравнению с эффективностью блокаторов одного пути неоангиогенеза, дающего только «мягкое торможение» роста опухоли, применение препаратов с комбинированным торможением четырех механизмов дало более заметный клинический эффект.

Результаты предварительных испытаний нового препарата TL-118 на животных были успешными.  В настоящее время начались исследования действия препарата на больных, страдающих раком поджелудочной железы и раком предстательной железы. В клинических испытаниях, начавшихся в Медицинском центре Хадаса в Иерусалиме и в Тель-Авивском медицинском центре Сураски, 40 пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы будут получать лечение посредством только стандартной химиотерапии, а другие 40 пациентов, помимо химиотерапии, будут также ежедневно получать препарат TL-118.  Израильские ученые выражают высокую убежденность в том, что изобретенный ими препарат окажется действительно эффективным средством в борьбе с раком поджелудочной и предстательной железы.

Неоангиогенез в развитии эндометриоза (обзор литературы) - Проблемы репродукции - 2017-03

Схема. Порочный круг в патогенезе эндометриоза. VEGF — сосудисто-эндотелиальный фактор роста; b-FGF — фактор роста фибробластов; IGF — инсулиноподобный фактор роста; TGF-β — трансформирующий ростовой фактор бета; PDGF — тромбоцитарный фактор роста; TSP-1,2 — тромбоспондины 1,2; TGF-β1 — трансформирующий фактор роста бета 1; IL-12 — интерлейкин-12; TNF-α — фактор некроза опухоли-α.

Эндометриоз — патологический процесс, характеризующийся образованием эктопических очагов стромальной и железистой ткани эндометрия [25, 29, 33, 34, 45, 47, 53]. Генитальный эндометриоз является одним из наиболее распространенных пролиферативных заболеваний, частота которого у женщин репродуктивного возраста колеблется от 7 до 59%, что связано с разными методами диагностики и верификации [1, 11, 21, 38]. Несмотря на большое количество теорий, посвященных изучению причин развития данного заболевания, механизмы его патогенеза до настоящего времени остаются до конца не изученными [3].

В последнее время активно изучается роль ангиогенеза в патогенезе эндометриоза. В работах отечественных и зарубежных авторов показана связь между степенью васкуляризации, особенностями перитонеального микроокружения, уровнем цитокинов и факторов роста в перитонеальной жидкости у больных эндометриозом и пролиферативной активностью клеток эндометриоидных гетеротопий [5, 19, 23—25].

Функционирование органов и тканей в физиологических и патологических условиях зависит от регулярной доставки кислорода кровеносными сосудами. В последнее десятилетие исследователи активно занимаются изучением механизмов образования кровеносных сосудов. Существует два принципиально различных механизма их формирования — васкулогенез и ангиогенез [7].

Васкулогенез представляет собой образование кровеносных сосудов из мезенхимальных клеток в эмбриогенезе [20], а ангиогенез — процесс образования новых кровеносных сосудов в органе или ткани из ранее существующих путем миграции и пролиферации эндотелиальных клеток [18].

Процесс ангиогенеза регулируется действием ряда таких факторов роста, как эндотелин, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (β-FGF), фактор роста плаценты, ангиопоэтин, тромбоспондин (TSP), ангиостатин, которые обеспечивают сохранность менструального цикла и стабильный кровоток в сосудах репродуктивной системы женщины. При этом непосредственный контроль процесса образования новых капилляров осуществляется благодаря скоординированному действию индукторов и ингибиторов ангиогенеза. В нормальных условиях секреция тканевых ингибиторов ангиогенеза доминирует над индукторами [27].

Основным стимулом к ангиогенезу служит снижение парциального давления кислорода при гипоксии и ишемии, а мишенью — эндотелиальные клетки [8]. Ангиогенез обязательно включает миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток [8, 31]. Локальное расширение сосуда (вазодилатация) в ответ на повышение уровня оксида азота приводит к увеличению проницаемости сосудистого эндотелия и выходу из сосудистого русла белков плазмы крови. Ангиогенные факторы (главным образом, VEGF-A — vasсular endothelial growth factor) диффундируют навстречу и действуют на эндотелий, приводя к обособлению так называемых «концевых» клеток (tip cells) [8, 40]. Эти клетки секретируют протеолитические ферменты, разрушающие окружающий матрикс. Они также секретируют ангиопоэтин 2, который ингибирует рецептор Tie2, что приводит к ослаблению межклеточных контактов. В результате «концевые» клетки направленно мигрируют по градиенту VEGF и других факторов. За ними следуют эндотелиальные клетки, которые создают ствол (stalk) образующегося капилляра. Они обладают меньшей подвижностью, чем «концевые», но активно пролиферируют и удерживают межклеточные контакты, обеспечивая формирование трубкообразного ответвления и его связь с материнским сосудом [8].

Ангиогенез не характерен для неповрежденных тканей организма человека в физиологических условиях, однако в эндометрии процессы циклического ангиогенеза происходят ежемесячно. Указанный процесс является строго регулируемым, однако вопрос о механизмах, контролирующих рост и проницаемость кровеносных сосудов, остается открытым. В нормальном эндометрии выделяют следующие стадии ангиогенеза: 1) разрушение базальной мембраны существующих сосудов; 2) миграцию эндотелиальных клеток; 3) пролиферациию эндотелиальных клеток; 4) формирование новых сосудов. Каждый этап контролируется балансом определенных про- и антиангиогенных факторов. К проангиогенным факторам относят VEGF, b-FGF, IGF (инсулиноподобный фактор роста), PlGF, TGF-β (трансформирующий фактор роста), PDGF (тромбоцитарный фактор роста), ангиопоэтины. К ингибиторам ангиогенеза — следующие цитокины и факторы: TGF-β1, TSP-1, (интерлейкин) IL-12, (интерферон) IFN-γ, IFN (фактор некроза опухоли)-α, IP-10, MIG, PF4, TNF-α [4, 14, 25, 30, 32, 43, 49].

Роль ангиогенеза особенно очевидна в прогрессии эндометриоза. Давно известно, что перитонеальная жидкость больных эндометриозом обладает повышенной ангиогенной активностью. Это сочетается с повышенным уровнем VEGF [36].

По данным проведенных исследований [5], обнаружена повышенная экспрессия генов, контролирующих биосинтез сосудисто-эндотелиальных факторов роста в эутопическом эндометрии, что подтверждает первичное наличие повышенного ангиогенного потенциала в эндометрии у больных с эндометриозом.

VEGF является наиболее специфичным ростовым фактором для эндотелия сосудов при эндометриозе. Он обнаружен в эндометриоидных гетеротопиях, в большей степени в «красных» очагах по сравнению с «черными», что обусловлено более выраженной васкуляризацией в них и свидетельствует об активности патологического процесса [19]. Таким образом, эндометриоидным имплантам необходима неоваскуляризация, чтобы вторгнуться, выживать и расти в эктопическом месте.

Существует много противоречивых докладов о происхождении эндометриоза, но существует общее мнение, что эндометриоз-ассоциированные местные воспалительные реакции и васкуляризация в месте имплантации играют решающую роль в патогенезе заболевания [47, 50]. Многочисленными экспериментами доказано, что очаги эндометриоза высоко васкуляризированы, таким образом, образование новых кровеносных сосудов в месте эндометриоидных имплантов играет ключевую роль в росте эндометриоидных клеток [37, 41].

Из семейства ростовых факторов особую значимость представляет собой VEGF-А, оказывающий модулирующее влияние на элонгацию, митозы и миграцию эндотелиальных клеток и продуцирование ими протеаз, а также вызывающий расширение за счет оксида азота и увеличение проницаемости микрососудов, что способствует улучшению питания эндометриальных клеток еще до начала образования новых сосудов. Выявлена положительная корреляция между содержанием VEGF-А в перитонеальной жидкости и тяжестью эндометриоза [29, 37, 50]. Однако до сих пор не ясен источник чрезмерной продукции этого фактора. По-видимому, не только эндометриоидные очаги, но и перитонеальные макрофаги обладают способностью синтезировать и секретировать VEGF.

Помимо ангиогенеза как такового, новые сосуды могут развиться также из циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток, которые рекрутируются и инкорпорируются в места усиленной васкуляризации [29].

У пациенток с эндометриозом при ретроградном забросе крови в полость малого таза во время менструации ангиогенез изначально усилен за счет секреции VEGF, что может способствовать имплантации фрагментов эндометриоидной ткани в брюшной полости. b-FGF является синергистом VEGF и также оказывает мощное ангиогенное действие. В эксперименте показано, что при наружном генитальном эндометриозе (НГЭ) изолированная блокада только VEGF не привела к регрессу эктопических очагов, тогда как комбинированное ингибирующее воздействие на VEGF и b-FGF оказывало выраженное антиангиогенное действие в очагах эндометриоза [19].

Ангиогенез может считаться одним из ведущих процессов в патогенезе НГЭ [2, 19, 22]. Данные литературы свидетельствуют о том, что наиболее значимые процессы развития и прогрессирования эндометриоза происходят не на системном уровне, а локально, непосредственно в брюшной полости. При этом действие VEGF направлено на индукцию и поддержание пролиферативных процессов в брюшной полости, а действие b-FGF направлено на локальное поддержание ангиогенеза и формирование очагов эктопического эндометрия [19].

В то время как VEGF занимает центральное место в процессе ангиогенеза эндометрия, известны и другие факторы, имеющие важное значение в этом процессе. Например, ангиопоэтины, которые также играют ключевую роль в промоции перицитов и формировании сосудистых разветвлений. Система ангиопоэтин/Tie2 рецептор вовлечена во вторичный этап формирования кровеносных сосудов при эндометриозе [37, 53].

В патогенезе эндометриоза также изучена роль тромбосподина-1 (TSP-1), который является внеклеточным гликопротеином. Секреция TSP-1 в эндометрии имеет циклический характер и зависит от уровня прогестерона. TSP-1 ингибирует ангиогенез, связывая TGF-β, подавляя экспрессию PECAM-1 и CD36 на поверхности эндометриоидных клеток [15]. TSP-1 осуществляет свое действие посредством мембранных белков, таких как CD47, CD36, интегрины [54]. Примечательно, что CD36 и CD47 имеют противоположные эффекты, которые в результате приводят к торможению и регуляции ангиогенеза соответственно [35].

Интенсивный ангиогенез, как правило, сопровождается формированием сосудов с патологически повышенной проницаемостью, что определяется нарушением структурно-функциональной целостности эндотелиального слоя и может находить свое отражение в развитии эндотелиальной дисфункции [13]. Современное представление об эндотелиальной дисфункции, по мнению отечественных ученых, можно отразить в виде трех взаимодополняющих процессов: смещение равновесия регуляторов-антагонистов, нарушение реципрокных взаимодействий в системах с обратной связью, образование метаболических и регуляторных «порочных кругов», изменяющих функциональное состояние эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению функций тканей и органов [23, 28].

Кроме того, в развитии дисфункции эндотелия важную роль играет дисбаланс в продукции факторов про- и антиангиогенной природы, нарушение пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников эндотелиоцитов, нарушение метаболизма прогениторных и зрелых клеток эндотелия [17].

Основная задача эндотелия состоит в сбалансированном выделении биологически активных веществ, определяющих целостную работу систем организма. Дисфункция же сосудистых клеток нарушает баланс между синтезом про- и противовоспалительных факторов, вазодилататоров и вазоконстрикторов и предрасполагает сосуды к вазоконстрикции, адгезии лейкоцитов, активации тромбоцитов, митогенезу и воспалению. Таким образом, эндотелиальная дисфункция — это сочетание противоположно действующих процессов: релаксирующих и констриктивных факторов, антикоагулянтных и прокоагулянтных факторов, факторов роста и их ингибиторов [23].

Как следствие неоангиогенеза, развивающаяся эндотелиальная дисфункция является ключевым механизмом в патогенезе эндометриоза (см. схему). Не зря в настоящее время генитальный эндометриоз квалифицируют не как местный процесс, а как системное заболевание организма, при котором развиваются полиорганные нарушения [1, 11, 12, 26]. По некоторым источникам литературы [42], отмечается связь эндометриоза с системными заболеваниями, в основе которых лежит дисфункция эндотелия. Например, доказано, что у пациенток с эндометриозом встречается такая патология, как заболевания сердечно-сосудистой системы и атеросклероз, при этом хирургическое лечение эндометриоза положительно сказывается на маркерах этих экстрагенитальных заболеваний вследствие улучшения функции эндотелия на системном уровне [52].

Вопросам эндотелиальной дисфункции при эндометриозе уделяется недостаточно внимания. Но между тем эндотелиальная дисфункция является важнейшей предпосылкой для возникновения порочного круга, способствующего прогрессированию реакций повреждения в условиях патологического процесса [2], а «сдвиг» ангиогенеза в сторону проангиогенных компонентов, отек и гипоксия замыкают «порочный круг» патологических проявлений эндометриоза [11].

Поскольку ангиогенез является важным компонентом в патогенезе эндометриоза, этот процесс рассматривается как потенциально новая мишень для терапевтического воздействия [50]. Антиангиогенная терапия — это терапия, направленная на подавление образования и роста новых сосудов посредством прямых или непрямых воздействий на проангиогенные факторы роста. Прямые ингибиторы действуют системно и блокируют ангиогенную активность промоторов ангиогенеза, в частности VEGF, или основного фактора роста фибробластов. Непрямые — являются антагонистами проангиогенных факторов роста, блокируя биосинтез ангиогенных молекул или их рецепторы на эндотелиальных клетках сосудов, нейтрализуя их активность. В настоящее время известно уже около 300 ингибиторов ангиогенеза. Эти вещества, подавляя посредством различных механизмов миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов, индуцируя их апоптоз, способствуют снижению уровня оксигенации и поступлению питательных веществ, необходимых для роста клеток [6].

Определение клеточных и гуморальных маркеров ангиогенеза и эндотелиальной дисфункции (например, sPECAM-1, VEGF, эндотелин, ангиопоэтин, мембранные микрочастицы и экзосомы) играет все более значимую роль в диагностике заболеваний, ассоциированных с аберрантным развитием или функционированием эндотелия, в том числе в акушерско-гинекологической практике [9].

Применимость подходов к фармакологической коррекции патологического ангиогенеза по-прежнему остается предметом дискуссий. Первоначально возникло предположение о том, что блокада ангиогенеза может стать стратегией в терапии злокачественных новообразований [10].

Эффективность антиангиогенной терапии оценивали в экспериментах на животных, а именно на бестимусных мышах [46, 48, 55]. Молекулярными мишенями при этом выступают многочисленные рецепторы VEGF, мультитаргетная «ловушка» для лигандов VEGFR (VEGF Trap), мультитаргетные низкомолекулярные ингибиторы протеинкиназ. Главным ограничением применения ингибиторов ангиогенеза является отсутствие предиктивных маркеров, позволяющих предсказывать эффект от назначения препарата у каждого конкретного пациента и таким образом отбирать больных на лечение данными препаратами. Все попытки поиска подобных маркеров не привели к клинически значимым результатам, поэтому ни один из молекулярных тестов не получил рекомендации к практическому использованию [16].

В обзоре экспериментальных исследований несколько антиангиогенных агентов (ингибиторы и блокаторы VEGF, ксантогумол, парамицин, ретиноевая кислота, базедоксифен, агонисты допамина и др.) продемонстрировали регресс эндометриоидных очагов за счет уменьшения их кровоснабжения [39, 44].

Так, исследования показали, что применение базедоксифена в группе лабораторных мышей с имплантированными очагами эндометриоза способствует уменьшению размеров эндометриоидных гетеротопий и регрессу железистого компонента по сравнению с контрольной группой, что было подтверждено гистологически [39].

Таким образом, терапия, направленная на подавление ангиогенеза, предполагает новые перспективы для эффективного лечения пациенток с эндометриозом [50], а поиск новых молекул-мишеней для подавления ангиогенеза представляет интерес в ранней диагностике и лечении этого заболевания. В связи с этим особую актуальность приобретает применение современных высокочувствительных методов идентификации молекул-маркеров и молекул-мишеней для антиангиогенной терапии эндометриоза, например, протеомного анализа биологических жидкостей, который все чаще становится инструментом диагностики и выбора фармакологической стратегии в гинекологии [51].

Неоангиогенез, несомненно, является ключевым фактором, определяющим развитие эндометриоза, а ангиогенные факторы роста, главным образом VEGF, запускают механизмы, обеспечивающие наилучшие условия для имплантации и роста эндометриоидных очагов.

Неоангиогенез активно рассматривается в качестве новой терапевтической модели для лечения эндометриоза. Однако на этот счет имеются противоречивые данные. С одной стороны, антиангиогенная терапия может стать эффективной для предупреждения неоваскуляризации эндометриоидных очагов, но с другой — неоангиогенез также влияет и на физиологические процессы, необходимые здоровому организму женщины, такие как нормальный менструальный цикл, успешная имплантация эмбриона и физиологически протекающая беременность.

Таким образом, более детальное и углубленное изучение патогенеза эндометриоза, вообще, и неоангиогенеза как одного из ключевых звеньев в патогенезе заболевания, в частности, даст качественно новые возможности в ранней диагностике и новых подходах к лечению заболевания, а также позволит рассматривать эндометриоз как локальное проявление системной болезни эндотелия.

Необходим поиск новых способов оценки ангиогенеза при эндометриозе, а также новых молекулярных мишеней для антиангиогенного воздействия на эндометриоидные очаги с последующим восстановлением и реализацией репродуктивной функции женщины.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Дата подачи рукописи: 20.04.17

«Терапевтический ангиогенез» и лечение поражений сосудов нижних конечностей

«Терапевтический ангиогенез» и лечение поражений сосудов нижних конечностей

В связи с тем, что настоящий выпуск журнала посвящен перспективному направлению фундаментальной и клинической ангиологии – терапевтическому ангиогенезу, редакция обратилась к практикующим хирургам со следующим вопросом: удовлетворены ли Вы как врач-клиницист имеющимся арсеналом хирургических и фармацевтических средств лечения поражений сосудов нижних конечностей? Какие пути достижения прогресса в этой области - продления жизни пациентов, уменьшения инвалидизации, повышения качества жизни Вы видите и каково среди них место методов "терапевтического ангиогенеза"?

В.А. Аракелян

Хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей составляют более 20% от всех видов сердечно-сосудистой патологии, что соответствует 2-3% общей численности населения. Число таких больных увеличивается с возрастом и к 60-70 годам составляет уже 5-7%. В течение пяти лет 5% больных с перемежающейся хромотой переходят в стадию критической ишемии нижних конечностей (КИНК). В отличие от перемежающемся хромоты, критическая ишемия таит в себе угрозу потери конечности и часто приводит к длительному жизненному дискомфорту из-за болей в ногах. По статистике Европейских кооперированных исследований критическая ишемия встречается у 500-1000 пациентов на миллион человек населения в год, при этом в скандинавских странах - у 600-800 человек на миллион населения, в Британии и Ирландии - у 400 пациентов. У больных с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей тяжелая ишемия встречается в 33-75% случаев. Ежегодно в развитых странах мира выполняется 12-30 ампутации нижних конечностей на 100 000 человек населения в год, причем частота их при хронической КИНК 4-28 %, а при трофических нарушениях – до 40 %. Через год после развития КИНК у 25% пациентов выполняется большая ампутация, лишь у 55% конечности сохраняются, а 20% - умирают от различных причин. Причем, прогноз после ампутации крайне неблагоприятен: периоперационная летальность при ампутациях ниже коленного сустава составляет 5-10%, а при ампутациях выше колена - 15-20 % . Отдаленная летальность у этих больных колеблется в пределах 25-30% в течение 2 лет после ампутации и 50-75% - через 5 лет. Таким образом, «критическая ишемия» - это состояние, угрожающее не только сохранению конечности, но и жизни больного. Следовательно, вследствие широкой распространённости данной патологии, неуклонно прогрессирующего течения, высокой степени инвалидизации, значительного веса в структуре летальности лечение хронической артериальной недостаточности нижних конечностей является одной из центральных в ангиологии и сосудистой хирургии.

Своевременное выявление и коррекция патологического процесса позволяет не только повысить эффективность лечения данных больных, но и дает возможность в ряде случаев прервать дальнейшее прогрессирование заболевания. Проблема реваскуляризации сегодня рассматривается не только с хирургических позиций – протезирование сосудов и их шунтирование используется во многих случаях борьбы с нарушением кровотока по крупным сосудистым коммуникациям. Несмотря на успехи реконструктивной хирургии при окклюзирующих поражениях брюшной аорты и артерий нижних конечностей, результаты лечения больных с КИНК не столь утешительны и вышеприведенная статистика является тому свидетельством.

В последние 30-40 лет активно разрабатывается концепция коррекции артериальной недостаточности нижних конечностей путем стимуляции ангиогенеза, т. е. развития сосудов (капиллярной сети) от уже существующих функционирующих сосудов. Основными стимулами ангиогенеза являются ишемия, гипоксия и воспаление. Необходимым условием для ангиогенеза и последующего артериогенеза является присутствие проангиогенных факторов в достаточном количестве для образования функционально полноценной сосудистой сети. Так как эндогенной экспрессии проангиогенных факторов при ишемии, как правило, бывает недостаточно для развития коллатерального кровотока, необходима экзогенная стимуляция, что и является задачей «терапевтического ангиогенеза». С этой целью используются собственно ангиогенные факторы, гены, их кодирующие и клетки-предшественницы. Применение генных технологий более предпочтительно по сравнению с введением собственно белков (проангиогенных факторов), так как введение генов поддерживает более длительную и стабильную экспрессию факторов.

При ишемии нижних конечностей в генной терапии с целью стимуляции ангиогенеза используются многие факторы роста, обладающие проангиогенной активностью; эндотелиальный сосудистый фактор роста (Vascular endothelial growth factor, VEGF), в частности, связываясь с рецепторами на эндотелиальных клетках, вызывает рост, пролиферацию и миграцию последних, стимулируя, таким образом, рост новых капилляров, регулирует (стимулирует при ишемии) синтез и высвобождение оксида азота (NO) эндотелием сосудов, обеспечивая вазодилятирующий эффект, повышение сосудистой проницаемости. В условиях гипоксии и ишемии усиливается экспрессия ангиогенных факторов и их рецепторов, запуская целенаправленный терапевтический ответ и ограничивая возможности патологического ангиогенеза. Данные литературы демонстрируют, что благодаря генной терапии улучшился прогноз сохранения конечности у пациентов с КИНК. Быстрый прогресс во внедрении генных технологий в лечение хронической ишемии нижних конечностей и первые их позитивные непосредственные и отдаленные результаты выдвигают методику применения генных препаратов в лечении хронической ишемии нижних конечностей в разряд наиболее перспективных.

В.А. Батрашов

В настоящее время, не смотря на наличие ряда лекарственных средств, которые улучшают реологические свойства крови, воздействуют на периферическое артериальное русло и на липидный обмен, следует признать, что эффективность их воздействия на течение хронической ишемии нижних конечностей желает оставаться лучше.

Необходимость в выполнении реконструктивных операций на аорте и магистральных артериях нижних конечностей возникает только у 20-50% больных с хронической ишемией нижних конечностей. Данное обстоятельство связано с отсутствием адекватных путей оттока, характером множественной сопутствующей патологии (особая группа – это больные с сахарным диабетом, с болезнью Бюргера). В силу указанных факторов, риск оперативного вмешательства иногда превышает пользу, которое порой может закончиться высокой ампутацией или летальным исходом. Успешная реконструктивная операция на аорто-подвздошном сегменте приводит к купированию ишемии. Но наиболее неблагодарной областью в сосудистой хирургии является окклюзия бедренно-подколенно-берцового сегмента. Данная локализация окклюзионно-стенотического является самым распространенным видом поражения артерий нижних конечностей и является причиной критической ишемии нижних конечностей (КИНК). Распространенность КИНК среди населения в целом составляет 2-6%, а для возрастной группы 60-64 лет – 7,5% [Trans Atlantic Inter – Society Consensus, 2000]. При критической ишемии очень высока частота высоких ампутаций. Данное положение не может устраивать сосудистых хирургов, что заставляет искать новые пути решения данной проблемы.

Как известно, у пациентов с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей развивается коллатеральное артериальное кровообращение, которое в течение длительного времени может компенсировать кровоток, но по мере прогрессирования атеросклероза сеть коллатералей не способна компенсировать потребность тканей в кислороде. Дисбаланс потребности и доставки крови в дистальные отделы нижней конечности приводит к трагическим последствиям, итогом которого является ампутация.

Основная цель лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей – это улучшение качества жизни. Поэтому, в последние годы большие надежды возлагаются на новые медикаментозные препараты. Поэтому, с целью улучшения качества жизни, уменьшения количества инвалидизирующих операций, в настоящее время большое значение придается новому направлению в изучении формирования кровеносных сосудов – «терапевтического ангиогенеза». Данные методики преимущественно связаны с введением ангиогенных факторов, таких как фактор роста фибробластов и сосудистого эндотелиального фактора роста. Следует отметить, что в настоящее время «терапевтический ангиогенез» находится в начальной точке своего развития и только титаническая работа в этом направлении позволит добиться значительных результатов. По мере совершенствования методик «терапевтического ангиогенеза» появятся новые лекарственные средства, которые дадут новый виток в лечении ишемии нижних конечностей.

Н.П. Бочков

Методы «терапевтического ангиогенеза» постепенно входят в практику лечения больных с хронической ишемией нижних конечностей (ХИНК). На протяжении последних 15 лет проведены многочисленные экспериментальные и клинические исследования по индукции неоангиогенеза генными конструкциями и стволовыми клетками. Показана его безопасность и эффективность. В литературе все чаще встречается термин «терапевтический ангиогенез».

Как показывает анализ литературы и тематика профильных конгрессов, конференций и симпозиумов в лечении ХИНК все чаще используются методы индукции ангиогенеза, потому что в хирургическом и фармакологическом лечении поражений сосудов нижних конечностей достигнут определенный предел. Некоторые формы течения ХИНК не поддаются ни хирургическому, ни фармакологическому лечению. Согласно сложившейся практике с целью терапевтического ангиогенеза применяют либо введение генных конструкций (гены VEGF, ANG, FGF), с разными векторами, либо стволовые и (или) прогениторные ауто- или аллогенные клетки из разных источников. При этом применение белковых факторов оставлено как неперспективное направление.

Эффект терапевтического ангиогенеза выражен умеренно. Улучшение регистрируемых показателей ишемии колеблется в пределах 5-10%.Однако улучшение качества жизни пациентов не вызывает сомнений, продляется жизнь пациентов, уменьшается степень инвалидизации.

Оценивая место методов «терапевтического ангиогенеза» в лечении больных с ХИНК без сомнения можно утверждать, что они являются дополнительными методами к хирургическому и фармакологическому методам. Необходимо своевременно начинать индукцию неоангиогенеза, когда еще есть резервы улучшения ангиогенеза и развития коллатерального кровообращения.

Как известно, процесс ангиогенеза многоэтапный и сложный. Он контролируется многими взаимодействующими между собой факторами (более 10). Ответить на вопрос, какой способ терапевтического ангиогенеза, более эффективный, пока трудно. Во-первых, потому, что эффект от лечения может быть выражен не сильно, а, во-вторых, сравнивать эффекты в разных клинических протоколах вряд ли правомерно, с позиций доказательной медицины, потому что каждое исследование отличается от других по нескольким параметрам: индукторам ангиогенеза (разные генные и клеточные препараты), способом введения (внутримышечно, внутривенно, внутриартериально), дозой препарата, интервалами при повторном введении и т.д.

Дальнейший прогресс лечебных эффектов методов «терапевтического ангиогенеза» зависит от расшифровки их механизмов и унификации клинических протоколов. Заранее спланированные клинические протоколы позволили бы объединить однородные материалы и сделать выводы о наиболее эффективных схемах лечения.

А.В. Гавриленко

В настоящее время в арсенале сосудистых хирургов и ангиологов имеется значительное количество хирургических и фармацевтических средств лечения поражений сосудов нижних конечностей. Что касается фармакологических средств лечения, то их следует признать достаточно эффективными только на ранних стадиях заболевания, как средства профилактики осложнений, а также как необходимое дополнение к хирургическому лечению в ближайшем и отдаленном послеоперационном периодах. Следует подчеркнуть, что в отношении лечения развернутых стадий заболеваний и выраженной ишемии конечностей, в настоящее время эффективных средств консервативной терапии не существует. В этих случаях наиболее эффективным является хирургическое лечение (выполнение реконструктивных сосудистых операций). На сегодняшний день имеется значительное количество эффективных высокотехнологичных методик лечения поражений сосудов. Разработанные новые методики операций (в частности, операция артериализации венозного кровотока голени и стопы) позволяют сохранить конечность у пациентов, ранее считавшихся неоперабельными. Однако, результаты реконструктивных сосудистых операций во многом определяются состоянием дистального артериального русла конечностей: их эффективность значительно снижается при распространенном поражении артерий голени.

На сегодняшний день сосудистая хирургия, особенно в отношении пациентов с т. н. «дистальными» формами поражения артерий конечностей, достигла определенного предела. Существующие на сегодняшний день общепринятые технологии лечения не позволяют добиться значимого улучшения результатов лечения. В этой связи дальнейший прогресс возможен только при использовании новых инновационных подходов, в качестве одного из которых следует рассматривать генноинженерные технологии стимуляции ангиогенеза. Именно сочетание различных методов лечения (хирургического, традиционного лекарственного и методик «терапевтического ангиогенеза») позволит добиться значимого улучшения результатов комплексного лечения у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (в том числе, и отдаленных результатов реконструктивных сосудистых операций) и повысить качество жизни пациентов с сосудистой патологией.

И.И. Кательницкий

В последние годы достигнуто улучшение результатов реваскуляризации нижних конечностей за счет внедрения современных пластических материалов и эндоваскулярных и гибридных методик. С успехом выполняются реканализации окклюзированных артерий голеней и стоп. Появились новые направления медикаментозной терапии (системный тромболизис). Однако удручающая статистика выполняемых ампутаций конечностей при этой патологии не позволяет говорить об удовлетворенности клиницистов имеющимся набором лечебных методов.

У большинства пациентов с критической ишемией исчерпан локальный резерв для ангиогенеза, и реваскуляризация зачастую оказывается неэффективной. Появление методов «терапевтического ангиогенеза» является, на мой взгляд, перспективным именно в сочетании клеточных и генных методик с хирургической реваскуляризацией. Проще говоря – необходимо не просто улучшить кровоток, но и доставить в зону ишемии клетки, «закодированные» на ангиогенез, или найти пути воздействия на них после трансплантации.

Именно этот путь решения проблемы лечения больных с критической ишемией мне кажется оптимальным и позволяет надеяться на успех.

Ю.В. Карабач

Приходится констатировать недостаточный набор в первую очередь терапевтических средств лечения облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. На данный момент терапия хронической ишемии ограничивается применением препаратов, улучшающих реологические свойства крови, простагландинов, низкая эффективность которых доказана масштабными зарубежными исследованиями. Вместе с тем, арсенал хирургических методов лечения на данный момент достаточно разнообразен и с развитием рентгенхирургии возможности хирургов растут. Однако, что касается нашей страны, по-моему, до сих пор не решен вопрос доступности этой помощи для населения. Многократно завышенная в России стоимость расходных материалов в рентгенхирургии тормозит расвитие этого (в западных странах уже давно не нового) направления ангиохирургии. В первую очередь, путь достижения прогресса в этой области лежит через решение организационных проблем современного отечественного здравоохранения. Развитие ангиохирургии по всей стране (а не только в Москве и Санкт-Петербурге) - один из путей достижения прогресса в увеличении продолжительности жизни пациентов и снижении инвалидизации. Не секрет, что единицы больных после ампутации имеют возможность "встать на ноги".

Очевидно, что решение этой проблемы – задача на годы, поэтому отсутствие в России эффективных фармацевтических препаратов для лечения атеросклероза артерий нижних конечностей, позволивших бы продлить жизнь и полноценное существование таких пациентов архиважно! Развитие методов «терапевтического ангиогенеза» в свете этих проблем важно, но следует учесть, что активное введение их в широкую медицинскую практику является лишь одним элементом комплексного подхода к сохранению здоровья населения.

С.А. Матвеев

Еще в конце 80-х годов выдающийся хирург Военно-медицинской академии Михаил Иванович Лыткин пришел к выводу что «будущее в развитии хирургии – это восстановление кровообращения в том или ином органе, причем на уровне микроциркуляции». Его опыт позволил заключить, что в основе массы заболеваний лежит нарушение кровоснабжения и соответственно нарушение функции органа.

Данные отечественной и зарубежной литературы свидетельствуют о возросшем интересе к «терапевтическому ангиогенезу» вообще и биологии сосудистого эндотелия – в частности. Сегодня уже очевидно, что хирургические методы имеют определенные ограничения, особенно в зоне микроциркуляции, и яркий пример этого – Х-синдром в коронарной патологии, когда при сохранении магистрального кровотока нет возможности скорректировать кровообращение в зоне микроциркуляции. В данной ситуации надежда только на «терапевтический ангиогенез».

Количество больных с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей с каждым годом увеличивается. Обеспечение эффективного лечения данной категории больных является одной из первоочередных задач, поскольку заболевания сосудов чреваты большим процентом инвалидности и длительной нетрудоспособности. При тяжелой хронической ишемии успешная реконструктивная операция на сосудах является единственным средством сохранения конечности, а нередко и спасения жизни больного. Однако основной причиной неудачных реконструкций остается ранний послеоперационный тромбоз шунтов и протезов. Несмотря на предложенные многочисленные способы профилактики этого грозного осложнения, частота его, по данным разных авторов, колеблется в пределах от 2,6-29,5%. Ранний послеоперационный тромбоз не только увеличивает сроки лечения, но и нередко приводит к инвалидизации пациентов, вплоть до летальных исходов, так как повторные операции по поводу реокклюзий не всегда заканчиваются успехом. Одной из причин развития раннего тромбоза является несостоятельность периферического сосудистого русла при резко увеличивающемся притоке крови после операции. Основным принципом ангиореконструкции является восстановление магистрального кровотока, в то время как стимуляция ангиогенеза позволяет воздействовать на уровне микроциркуляторного русла и способствует росту компенсаторных возможностей периферического сосудистого русла.

Поэтому «терапевтический ангиогенез» следует рассматривать, в перспективе, как высокоэффективное средство, но в комплексном лечении. Что именно привлекает клиницистов в «терапевтическом ангиогенезе»? Это направленность метода на разрешение проблем этиопатогенеза заболеваний.

В.Г. Мишалов

При системном характере атеросклероза, разные сосудистые бассейны поражаются неодновременно и неравномерно. По распространенности и медико-социальной значимости первое место занимает атеросклероз коронарных артерий, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей (ОАСНК) занимает третье место.

Несмотря на достигнутые успехи в производстве протезов артериальных сосудов и улучшение техники их наложения, остается актуальной проблема тромбирования шунтов (недостаточность дистального кровотока в нижней конечности, трудности с подбором антикоагулянтной терапии, неудовлетворительное ведение таких больных в амбулаторном периоде, бепечность самих больных) и почти неразрешаемой остается проблема неоинтимальной гиперплазии, которая ведет к непроходимости шунта. Повторное шунтирование, тромбэктомия из шунта, удаление неоинтимы увеличивает риск интраоперационных осложнений для пациента и ухудшает, как правило, результат операции реваскуляризации. Серьезно ограничивает возможность хирургического вмешательства и диаметр участка сосуда, на который накладывается дистальный анастомоз с шунтом. При малом диаметре технически трудно, а зачастую и невозможно наложить анастомоз без сужения диаметра, что угрожает созданием условий для последующего тромбоза. В большинстве клиник трехлетняя проходимость шунтов составляет 85% для аутовены и всего 40% для синтетических протезов. Применение черескожных эндоваскулярных вмешательств при критической ишемии нижних конечностей (КИНК) существенно ограничивается мутьтифокальным характером поражения сосудов.

Все внедренные в медицинскую практику препараты для медикаментозного лечения КИНК не могут предовратитить последующую ампутацию у пациентов с этим заболеванием, а лишь отдалить ее, посольку не решают главную проблему- отсутсвие адекватного кровоснабжения в дистальных тканях пораженной конечности. Большинство из них направлено на улучшение микроциркуляции, реологических свойств крови, снижение воспалительных явлений в тканях. Остальные препараты направлены на устранение симптоматических явлений. Успех консервантивной терапии наблюдается всего в 25-49% при наличии незаживающих язв и в 50-70% при болях покоя.

Прогноз при КИНК зависит от количества вовлеченных в патологический процесс бассейнов и степени их поражения. Все вышеизложенное убедительно свидетельствует о целесообразности активного использования существующих и разработки новых методов реваскуляризации при КИНК.

В настоящее время интересы ангиологии сосредоточены на «терапевтическом ангиогенезе», который еще называют биологическим шунтированием. Его цель - обеспечение реваскуляризации ишемизированных тканей за счет стимуляции естественных процессов образования и роста сосудов. Стратегия ангиогенной терапии включает в себя снабжение ишемизированых тканей экзогенными факторами роста в виде рекомбинантных белков или генетических конструкций, стволовыми или прогениторными клетками, мобилизацию эндогенных стволовых и прогениторных клеток из костного мозга или тканевых депо, а также сочетание этих воздействий.

Медикаментозная коррекция неоангиогенеза является перспективным направлением в терапии ИБС, КИНК, цереброваскулярных нарушений, раневой и ожоговой хирургии.

Разработке тактики ангиогенной терапии способствовало развитие современных представлений о молекулярных и клеточных механизмах регуляции роста и ремоделирования кровеносных сосудов. Потребовалось около 20 лет, чтобы изучить молекулярные механизмы, регулирующие рост сосудов, выделить основные ангиогенные факторы роста, выяснить их структуру, получить рекомбинантные факторы и генетические конструкции с их генами. Огромный энтузиазм и надежды, вызванные многообещающими данными экспериментальных клинических исследований применения белковых факторов, сменились осторожностью после получения результатов относительно больших двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований (REPAIR-AMI, ASTEMI, BOOST, TOPCARE-CHD, STEMMI, REVIVAL-2, FIRSTLINE-AMI) не подтвердивших однозначно эффективность этой тактики.

В последние годы новые надежды связаны с использованием для неоангиогенеза стволовых клеток и с данными экспериментальных исследований, свидетельствующими об ангиогенной эффективности различных факторов роста и их сочетаний, а также генетически модифицированных прогениторных клеток. Большой интерес представляют результаты недавно завершившегося исследования TRAFFIC, в котором было показано, что однократная инфузия FGF-ІІ больным с периферическим атеросклерозом существенно увеличивает дистанцию безболевой ходьбы.

Основным фактором активации ангиогенеза является хроническое гипоксическое состояние. В настоящее время выделено большое количество стимуляторов неоангиогенеза – это фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста фибробластов, фактор роста гепатоцитов, ангиогенин, ангиопоэтины. Также выделены неспецифические стимуляторы роста сосудов, такие как инсулиноподобный фактор роста 1, трансформирующий фактор роста, фактор некроза опухоли, оксид азота, интерлейкин-8, матриксные металлопротеиназы. Важным и наиболее изученным является фактор роста эндотелия сосудов. Синергическим действием с ним обладает фактор роста фибробластов, который может и самостоятельно стимулировать неоангиогенез.

Последние годы показано, что у мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток (MМСК) есть способность к самообновлению, пролиферации, и дифференцирования в зрелую ткань в зависимости от микросреды, которой они окружены. Такие особенности, которые определяют их как стволовые клетки, делают их перспективными для их использования в регенеративной медицине. Первоначально считалось, что ММСК находятся исключительно в костном мозге, но клетки с подобными характеристиками были найдены и в других дифенитивных тканях (в жировой ткани, периферической крови и др.). Лечение КИНК введением таких клеток основано на использовании способности стволовых клеток вырабатывать факторы, стимулирующе ангиогенез и васкулогенез.

Уже выполнены успешные клинические испытания клеточной терапии при КИНК. Корпорация Aldagen (USA) показала, что все пациенты хорошо перенесли лечение без серьезных неблагоприятных последствий, было отмечено существенное улучшение клинического статуса по шкале Rutherford на протяжении 3 месяцев. Ученые пришли к выводу, что использование стволовых клеток в лечении хронической ишемии нижних конечностей безопасно, у значительной части пациентов позволяет сохранить конечность, улучшает клиническую симптоматику заболевания, способствует заживлению ран.

Таким образом, «терапевтический ангиогенеза» сегодня рассматривается как многообещающая стратегия в лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей. После десятилетия доклинических исследований и недавних клинических исследований, клеточная терапия была признана многообещающим терапевтическим методом стимулирования ангиогенеза у пациентов с атеросеротическими заболеваниями сосудов. Однако, оценка реальной эффективности в клинических условиях требует проведения дальнейших исследований. Разработка этих методов и внедрение их в клиническую практику позволят добиться значительного улучшения результатов лечения наиболее тяжелой группы пациентов сосудистых отделений - с хронической критической ишемией, в отношении которых фармакотерапия неэффективна, а выполнение реконструктивных сосудистых операций невозможно или сопряжено с высоким риском.

И.Н. Староверов

В последнее время технологии хирургического и фармакологического лечения пациентов с окклюзионными заболеваниями магистральных артерий шагнули далеко вперёд. Бурными темпами развивается эндоваскулярная хирургия, вытесняющая открытые вмешательства из арсенала сердечно-сосудистых хирургов. Появились новые современные препараты, влияющие на реологию крови и состояние сосудистой стенки. Но, к сожалению, все эти высокотехнологичные методы являются лишь паллиативным способом воздействия на атеросклероз. Поэтому и сохраняются на высоких цифрах показатели летальности и тромботических осложнений при атеросклерозе. В связи с этим, любое новое направление в изучении альтернативных способов кровоснабжения ишемизированных органов представляется актуальным и перспекивным.

Возможность влияния на ангиогенез долгие годы считалось мечтой любого специалиста, занимающегося лечением атеросклероза. На сегодняшний день показано, что это становится реальностью. Первые результаты исследований продемонстрировали эффективность использования генноинженерных технологий в лечении облитерирующих заболеваний артерий. Надеюсь, дальнейшие исследования в этом направлении позволят создать наиболее оптимальную лечебную конструкцию, максимально качественно и достоверно влияющую на конечный результат. Несомненно, это перспективное направление современной ангиологии и кардиологии.

НЕОАНГИОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ: ОТ ТЕОРИИ К ПРАКТИКЕ - Доклады студентов - кружковцев - Каталог статей

Антиангиогенная терапия:

- терапия, направленная прямо на ингибирование процесса ангиогенеза.

Неоангиогенез – формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток, выстилающих мелкие венулы - необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего в диаметре 2-4 мм

- строго регулируемый процесс, сбалансированный действием ряда про- и антиангиогенных факторов, ведущий к формированию новой обширной сосудистой сети там, где ее раньше не было.

Нормальное сосудистое русло и опухоли.

Vascular endothelial growth factor (VEGF) – ключевой медиатор ангиогенеза

один из членов семейства структурно близких между собой белков, которые являются лигандами для семейства рецепторов VEGF . VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов (ангиогенез) и выживание незрелых кровеносных сосудов (сосудистая поддержка), связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными рецепторами (рецептором-1 VEGF и рецептором-2 VEGF ) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются клетками эндотелия стенки кровеносных сосудов . Связывание VEGF с этими рецепторами запускает сигнальный каскад, который в конечном итоге стимулирует рост эндотелиальных клеток сосуда, их выживание и пролиферацию. Эндотелиальные клетки участвуют в таких разнообразных процессах, как вазоконстрикция и вазодилатация, презентация антигенов, а также служат очень важными элементами всех кровеносных сосудов - как капилляров, так и вен или артерий. Таким образом, стимулируя эндотелиальные клетки, VEGF играет центральную роль в процессе ангиогенеза.

VEGF крайне важен в процессе развития

VEGF чрезвычайно важен для формирования адекватной функционирующей сосудистой системы в ходе эмбриогенеза и в раннем постнатальном периоде, однако у взрослых его физиологическая активность ограничена. Эксперименты на мышах показали следующее:

  • Целенаправленное повреждение одной или двух аллелей гена VEGF приводит к гибели эмбриона
  • Инактивация VEGF в период раннего постнатального развития также ведет к летальному исходу
  • Повреждение VEGF у взрослых мышей не сопровождается какими-либо явными аномалиями, поскольку его роль ограничена развитием фолликулов, заживлением ран и репродуктивном циклом у самок.

Экспрессия VEGF стимулируется множеством проангиогенных факторов, включая эпидермальный ростовой фактор, основной фибробластный ростовой фактор, тромбоцитарный ростовой фактор и интерлейкин-1 б. Кроме того, уровни VEGF непосредственно регулируются такими факторами окружающей среды, как рН, давление и концентрации кислорода. Общее влияние этих различных факторов заключается в опосредованной через VEGF стимуляции важных для ангиогенеза факторов, включая антиапоптотические белки, молекулы клеточной адгезии и металлопротеиназы (ММР).

VEGF представляет собой выполнимую терапевтическую задачу.

VEGF поддерживает незрелые сосуды

Незрелые кровеносные сосуды существуют преимущественно на этапе развития, а у взрослых индивидуумов - лишь в некоторых ситуациях, например, в процессе заживления ран или заболеваний, характеризующихся аномальным ангиогенезом, таких как онкологические. В отсутствие ростовых сигналов эндотелиальные клетки этих незрелых кровеносных сосудов подвергаются программированной клеточной гибели (апоптозу). VEGF препятствует апоптозу эндотелиальных клеток в незрелых кровеносных сосудах, тем самым сохраняя их жизнеспособность. В отличие от этого, зрелые кровеносные сосуды, из которых сформирована сосудистая система взрослого, больше не нуждаются в VEGF для своего выживания и поэтому вряд ли будут страдать от подавления активности VEGF.

VEGF стимулирует проницаемость мелких кровеносных сосудов. Повышенная проницаемость ведет к подтеканию белков плазмы через стенку сосуда и формированию экстравазального фибринового геля. Этот гель представляет собой подходящую среду для роста клеток эндотелия. В присутствии высоких концентраций VEGF, характерных для онкологических заболеваний, сосуды приобретают чрезвычайно высокую проницаемость и склонность к подтеканию. Следствием этого является высокое интерстициальное давление в опухоли и неравномерная доставка в опухоль питательных веществ, кислорода и лекарственных препаратов. Эти нарушения можно устранить с помощью анти-VEGF терапии.

VEGF стимулирует опухолевый ангиогенез

В отсутствие сосудистой сети опухоли остаются мелкими (1-2 мм). Злокачественные опухоли подвергаются «ангиогенному переключению», что нарушает баланс между про- и антиангиогенными факторами, обычно благодаря усилению секреции ростовых факторов. Многие ростовые факторы, а также низкий рН и низкие концентрации кислорода, обнаруживающиеся в опухоли, стимулируют экспрессию VEGF, который затем активирует экспрессию других звеньев ангиогенеза, таких как металлопротеиназы и молекулы клеточной адгезии. Тем самым VEGF действует как ключевой медиатор опухолевого ангиогенеза, стимулируя рост новых кровеносных сосудов из близлежащих капилляров и давая опухоли доступ к кислороду и питательным веществам, в которых она нуждается для своего роста и метастазирования.

Продукция VEGF стимулируется несколькими внешними факторами.

Каскад VEGF состоит из ряда сложных и взаимосвязанных сигналов и процессов, которые запускают ангиогенез. Продукция VEGF может индуцироваться множественными факторами окружающей среды ( например, гипоксией и активацией HIV 1 альфа). Важными пусковыми факторами для усиления продукции VEGF опухолью служат также онкогены (такие как ras, VHL, bcl-2).

VEGF включает множественные пострецепторные сигналы способствующие процессу ангиогенеза. Существуют два разных, но структурно близких, рецептора VEGF, расположенных на поверхности эндотелиальных клеток сосудов. Эти рецепторы, известные как рецептор VEGF 1 типа и рецептор VEGF 2 типа представляют собой рецепторные тирозинкиназы, которые после связывания с лигандом VEGF подвергаются фосфорилированию. Активация этих рецепторов ведет к включению многочисленных внутриклеточных пост-рецепторных сигнальных каскадов, запускающих опухолевый ангиогенез.

Прерывание сигнального каскада VEGF.

Два основных подхода к анти – VEGF терапии включают блокаду либо лиганда, либо рецептора. Препараты, целенаправленно действующие на лиганд, связываются непосредственно с VEGF, продуцируемым опухолью и нейтрализуя его. К препаратам целенаправленного действия на лиганд относятся антитела к VEGF и растворимые рецепторы, такие как фузионные белки. Препараты, целенаправленно действующие на рецепторы, связываются с рецепторами VEGF в кровеносных сосудах, блокируя активацию рецепторов. К этим препаратам относятся антитела к рецепторам, рибозимы и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы.

Основные вехи в развитии антиангиогенной терапии:

  • 1971 – Фолкмен публикует гипотезу ангиогенеза
  • 1983 – Дворак демонстрирует, что опухоли секретируют фактор сосудистой проницаемости
  • 1989 – Феррара из компании «Genentech» очищает и клонирует VEGF
  • 1990-e – начинаются первые клинические испытания специфической антиангиогенной терапии у онкологических больных
  • 2001 - настоящее время – завершены клинические исследования III фазы

Авастин (бевацизумаб)

- это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело (мАТ) к васкулярному эндотелиальному фактору роста (VEGF), который является ключевым регулятором ангиогенеза опухоли.

Противоопухолевый препарат, представляет собой рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные антитела, которые избирательно связываются с биологически активным фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) и нейтрализуют его. Авастин ингибирует связывание VEGF с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток, что приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

Бевацизумаб содержит полностью человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес около 149 000 дальтон.

Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.

Моноклональные антитела

– это иммуноглобулины, полученные на основе гибридомной технологии, содержащие в структуре домен к соответствующему антигену.

1. По строению:

нативные

мышиные

модифицированные

химерные

гуманизированные

конъюгированные

радиоиммуноконъюганты

иммунотоксины

иммуноферменты

конъюганты с цитостатиками

иммунолипосомы

антиидиотипические

вакцины

2. По механизму действия:

мАТ, взаимодействующие с АГ опухолевой клетки (прямое действие)

мАТ, взаимодействующие с АГ сосудов опухоли (антиангиогенное действие)

3. По биологическому взаимодействию:

Простые мАТ Биспецифичные мАТ Триспецифичные мАТ

Нативные МКА – это мышиные иммуноглобулины. Единственным препаратом на основе нативного МКА 17-1А является «панорекс», разрешенный для лечения колоректального рака 2В и 2С стадий в профилактическом режиме. Эффективность нативных МКА изучалась в профилактическом режиме при колоректальном раке. Нативные МКА просты в получении, но являются высокотоксичными, способными к индукции нейтрализующих антител. В связи с этим они были вытеснены модифицированными МКА, основное отличие которых заключается в комбинации человеческого и мышиного белков, в меньшей степени вызывающей образование нейтрализующих АТ. Так химерные МКА содержат 30-35% мышиного и 65-70% человеческого иммуноглобулина, гуманизированные - 10% мышиного, и 90% - человеческого белка. Иммуноконьюгаты представляют собой комплекс «АТ +дополнительный агент». Они действуют на опухолевые клетки за счет дополнительного агента комплекса – токсина, цитостатика и тд. Антитело находит опухолевый антиген, тем самым, доставляя действующее вещество к клетке-мишени. Поэтому в случае коньюгатов МКА играют роль транспортера. Одним из распространенных видов коньюгирования является сочетание радиоактивных изотопов и МКА. В последнее время спектр препаратов, полученных на основе коньюгирования, значительно расширился. Появились иммуноферменты ( фермент транспортируется к опухолевой клетке, на поверхности которой расщепляет введенный заранее химиопрепарат на активные метаболиты), иммунотоксины растительного происхождения, конъюгаты цитостатиков и антител (удобный способ целенаправленной доставки цитостатика к опухоли без влияния на здоровые клетки организма), разрабатываются методы слияния липосом с цитостатиком и МКА.

Для повышения иммуногенности и эффективности синтезированы биспецифичные и триспецифичные МКА. Биспецифичное АТ – одним доменом соединяется с опухолевой клеткой, а другим – с Т-лимфоцитом, сближая расстояние между эффектором и клеткой мишенью. Триспецифичные АТ – участвуют во взаимодействии опухолевой клетки, Т-лимфоцита и антиген-презентирующей клетки, тем самым осуществляя контакт между тремя компонентами одной цепи.

Анти – VEGF терапия оказывает важные эффекты как на новые, так и на недавно образовавшиеся сосуды.

Анти – VEGF терапия препятствует пролиферации и миграции клеток эндотелия. Это означает истинную антиангиогенную активность – подавление роста новых опухолевых сосудов и развития метастазов. Кроме того, анти – VEGF терапия оказывает существенный эффект на недавно образовавшиеся кровеносные сосуды опухоли, вызывая апоптоз клеток эндотелия сосудов, что ведет к снижению сосудистой проницаемости и внутриопухолевого давления. Эти временные изменения существующего сосудистого русла опухоли ( до их окончательной деструкции) могут повысить эффективность доставки цитотоксических препаратов по сосудистой сети в опухоль.

Изменения окружающего сосудистого русла могут сразу же отразиться на состоянии опухоли.

Редукция кровоснабжения опухоли вследствие обратного развития опухолевого сосудистого русла приводит к существенному падению поступления в опухоль кислорода и других питательных веществ. Это, в свою очередь, уменьшает способность опухоли к росту и метастазированию.

Блокада VEGF и подавление неоангиогенеза злокачественных опухолей:

  • Анти - VEGF терапия подавляет рост новых опухолевых сосудов и вызывает обратное развитие недавно сформировавшегося сосудистого русла
  • Анти - VEGF терапия уменьшает сосудистую проницаемость и внутриопухолевое давление, что может сделать опухоль более чувствительной к химиотерапии
  • Нарушение кровоснабжения опухоли может подавить ее последующий рост

Эндотелиальный фактор роста и патологический ангиогенез как маркеры дисфункции эндотелия при СД

В последнее время большой интерес исследователей вызывают процессы ангиогенеза, среди них — роль одного из его центральных регуляторов, сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в развитии сосудистых осложнений СД. Основные исследования роли этого фактора роста в патогенезе сосудистых осложнений СД посвящены осложнению, при котором очевиден рост новых неполноценных сосудов, а именно ДР. Однако можно предположить, что в патогенезе и других микро- (например, ДН) и макрососудистых осложнений также могут участвовать факторы, способствующие нарушению ангиогенеза.

В нормальных условиях ангиогенез представляет собой сложный морфогенетический процесс, который играет ключевую роль в эмбриогенезе и является физиологическим процессом образования кровеносных капилляров из капиллярных отростков и их организации в сосудистую сеть.

Процесс ангиогенеза можно разделить на две основные фазы: фаза активации и фаза становления.


Основные этапы физиологического ангиогенеза:
а — фаза активации эндотелия кровеносных сосудов; б — фаза становления; П — перициты; БМ — базальная мембрана; Ф — фибробласт

Характеристикой фазы активации является начало роста капилляров в ответ на ангиогенный стимул.

В ней можно выделить следующие этапы:
1. Стимуляция образующимися факторами роста эндотелиальных клеток кровеносных сосудов.
2. Дестабилизация предсуществующих сосудов в результате ретракции клеток адвентиции и перицитов.
3. Локальная деградация базальной мембраны сосуда и близлежащего внеклеточного матрикса в результате секреции активированными эндотелиальными клетками протеолитических ферментов.
4. Миграция эндотелия в интерстициальное пространство, пролиферация эндотелия с формированием нового сосуда.

Фаза становления — это структурная организация мигрирующих эндотелиальных клеток в капилляроподобные структуры, формирование зрелых капилляров и инициация кровеносного потока. В эту фазу происходят снижение миграции и пролиферативной активности эндотелия и восстановление базальной мембраны новообразованных кровеносных капилляров, что завершается интеграцией клеток соединительной ткани (перицитов, фибробластов и др.) в сосудистую стенку и организацией капилляров в сосудистую сеть.

У взрослых в физиологических условиях процесс ангиогенеза находится под жестким контролем регуляторных систем организма, которые обеспечивают баланс между позитивными и негативными регуляторами ангиогенеза. Данный процесс в основном поддерживается на низком уровне или носит периодический и кратковременный характер.


Стимуляторы и ингибиторы ангиогенеза

Нарушения ангиогенеза приводят к ряду патологических состояний.

Избыточный ангиогенез способствует развитию:
— опухолей;
— ДР;
— ревматоидного артрита.

Недостаточный ангиогенез способствует:
— развитию ИБС;
— развитию окклюзионных заболеваний периферических сосудов;
— развитию язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
— отторжению трансплантированных органов и тканей.

Среди основных регуляторов ангиогенеза необходимо выделить ростовые факторы, такие как фактор роста фибробластов, VEGF, плацентарный фактор роста-α, TGF-β, ангиопоэтины и др., основными активаторами которых являются механические и метаболические факторы, в частности растяжение или деформация стенок сосуда при воздействии АГ (напряжение сдвига), а также гипоксия и др.

Одним из основных факторов роста, стимулирующих ангиогенез, является VEGF. Это важный регулятор физиологической и патологической неоваскуляризации, специфический митоген для сосудистых эндотелиальных клеток артерий, вен и лимфатических сосудов, а также других клеток. Этот фактор стимулирует деградацию внеклеточного матрикса, миграцию клеток и образование сосудистых структур, регулирует проницаемость сосудов, способствует экспрессии сериновых протеаз — активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типа и PAI-1, таким образом участвуя в процессах свертывания крови. В исследованиях in vivo VEGF способствует выживанию сосудистых эндотелиальных клеток, индуцируя экспрессию антиапоптоидных белков Всl-2 и А1 в эндотелиальных клетках. Кроме того, он может стимулировать экспрессию сосудистых молекул адгезии, регулировать хемотаксис моноцитов, действовать на систему NО и др.

Нарушения функционирования системы VEGF играют важную роль в патологическом ангиогенезе. В норме у взрослых эндотелий и гладкомышечные клетки сосудов являются митотически неактивными. Однако при воздействии таких патологических условий, как АГ, ишемия, гипоксия, воспаление и др., происходит активация ростовых факторов, что вызывает деление и миграцию эндотелиальных клеток, способствуя образованию новых сосудов.

Поскольку основным источником VEGF и основной мишенью его действия являются сосудистые эндотелиальные клетки, а при развитии их дисфункции происходит разбалансировка всех процессов, в которых эти клетки принимают участие, логично предположить нарушение ангиогенеза при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией. Наличие эндотелиальной дисфункции при СД и АГ не вызывает сомнения. Отсюда предположение о возможном участии нарушений системы ангиогенеза в развитии сосудистых осложнений СД, а также АГ, которая имеется у большинства больных СД.

Основные исследования роли VEGF в патогенезе сосудистых осложнений СД посвящены осложнению, при котором очевиден рост новых неполноценных сосудов, а именно ДР. Однако нет оснований предполагать изолированное нарушение ангиогенеза только в глазах. У больных СД типа 1 обнаружена достоверная корреляция уровня VEGF и микрососудистых осложнений, причем этот показатель соотносится также со степенью компенсации углеводного обмена, что косвенно может свидетельствовать о выраженности дисфункции эндотелия.

Дедов И.И., Шестакова М.В.

Опубликовал Константин Моканов

Неоангиогенез при церебральных артериовенозных мальформациях

Раздел предназначен исключительно для медицинских и фармацевтических работников! Если Вы не являетесь медицинским и фармацевтическим работником - покиньте раздел! Условия использования

Понимание природы церебральных АВМ постоянно развивается. Доказано, что АВМ могут пройти ряд изменений, таких как регресс, рост, повторное появление. Механизмы, регулирующие формирование и прогрессирование АВМ, остаются практически неизвестными, однако современные исследования все чаще указывают на значимую роль патологического ангиогенеза в патофизиологии АВМ ( Sure U, Butz N, Schlegel J., 2001, Lawton MT, 1997, Hoeben A., 2004, Hashimoto T, 2005). Неоангиогенез – жестко контролируемый процесс, зависящий как от экспрессии определенных ангиогенных факторов, так и от предрасполагающих физиологических и структурных особенностей АВМ. С учетом ключевой роли именно факторов роста количественная и качественная оценка последних позволит выявить возможные причины формирования и прогрессирования АВМ, определить особенность течения и риски возможного их рецидивирования ( Breier G, 1992; Hashimoto T., 2001, 2003; Hoeben A., 2004). Не исключается, что новая концепция антиангиогенной терапии позволит повлиять или взять под контроль хотя бы часть АВМ, отличающихся наличием продолжающегося неоангиогенеза.

Многие исследователи до сих пор придерживаются идеи о врожденном характере происхождения церебральных АВМ, в основе развития которых лежит диспластический метаморфоз первичных капилляров эмбриональной сосудистой сети, приводящий к извращению процессов слияния, обратного развития первичных капилляров и нарушению процессов формирования сосудистой стенки ( Avraham H. K., 2003; Breier G., 1992; Dvorak H. F., 1995). Врожденный характер происхождения мальформаций доказывает также наличие генетических детерминантов в их формировании, случаи cемейных возникновений АВМ и сочетание АВМ с известными системными генетическими нарушениями: Wyburn– Mason, Osler– Weber– Rendu, Sturge– Weber. Однако растущее количество сообщений о появления АВМ de novo, об их росте и рецидивировании после радикального оперативного вмешательства позволяет предположить, что часть АВМ может иметь приобретенный характер, обусловленный продолжающимся неоангиогенезом вследствие наличия в межуточных участках АВМ скоплений эндотелиальных клеток с выраженной пролиферативной активностью (А hajan A., 2010; Akimoto H., 2004; Freudenstein D., 2001; Gonzalez L. F., 2005; Sure U., 2001).

Наиболее современной точкой зрения о патофизиологии АВМ можно назвать представление о существовании ремоделирования сосудистой сети, которое не ограничивается лишь пассивным извращением процессов слияния и обратного развития первичных капилляров в период эмбриогенеза, а является активным ангиогенным процессом, продолжающимся и после рождения. Вполне вероятно, что рост и клиническое поведение АВМ находятся под влиянием генетических изменений, которые, в свою очередь, контролируют процесс ремоделирования и развития сосудов. Аргументы, свидетельствующие о наличии определенных генетических локусов, контролирующих основные факторы ангиогенеза, позволяют признать значимость генетических факторов в генезе АВМ через контроль биомаркеров на генетическом уровне. Bенозная гипертензия вызывает активацию аномального ангиогенеза за счет нарушения ауторегуляции, уменьшения перфузии вещества головного мозга и нарастания ишемии. Кроме того, диапедезные кровоизлияния, возникающие на фоне венозной перегрузки, еще больше усиливают ангиогенез, а выраженные гемодинамические расстройства приводят к пролиферативно-перекалибровочным процессам в сосудах мозга и его оболочках ( Bederson J. B., 2006; Belgore F. M., 2001).

Изучение анатомо-функциональных особенностей структуры АВМ показало, что часть компартментов являются скрытыми, способными с течением времени дать возможность росту и рецидивированию АВМ. Суть одной из теорий рецидивирования АВМ заключается в сохранении после оперативного вмешательства части мальформации, являющейся негативной при раннем послеоперационном ангиографическом исследовании. Причиной этому могут служить недостаточная чувствительность и специфичность техники воспроизведения изображений, а также возникновение сегментарного спазма, обратимого частичного или полного тромбоза на фоне предыдущего кровоизлияния из АВМ. Разрешение этих факторов с течением времени приводит к функционированию АВМ.

Другая теория подразумевает наличие группы аномальных сосудов, находящихся в непосредственной близости от АВМ (так называемых giant bed capillaries), которые впоследствии могут дать возможность рецидива мальформации. Наличие огромных, дилатированных капилляров (наблюдаются в 85% случаев), диаметр которых в 10–25 раз превышает диаметр нормальных, связанных через артериолы и венулы не только со структурами АВМ (узлом, афферентами и дренажными венами), но и с системой нормальной капиллярной сети, влияет на гемодинамику, приводя к значительной ишемизации мозговой ткани. Вполне возможно, что эта аномальная капиллярная сеть способствует не только интраоперационному и послеоперационному кровоизлиянию, но и росту и рецидиву АВМ после микрохирургического удаления.

Таким образом, существующая взаимосвязь между генетикой, васкулогенезом и гемодинамикой через аномальные сосуды, возможно, определяет рост, ремоделирование и прогрессирование АВМ (Мацко Д. Е., 1991; Salgado R., 2004).

Процесс неоангиогенеза является необходимым для длительной адаптации тканей в условиях повреждения. Главный механизм регуляции процессов неоангиогенеза – высвобождение ангиогенных факторов, под действием которых происходит активация эндотелиоцитов (преимущественно в посткапиллярных венулах) и миграция их за пределы базальной мембраны с формированием ответвлений основных сосудов. В стабильном состоянии эндотелиоциты не пролиферируют и лишь изредка (1 раз в 7–10 лет) делятся. Под действием ангиогенных факторов роста и цитокинов происходит активация пролиферации эндотелиоцитов, которая завершается ремоделированием сосуда, после чего вновь сформированный сосуд приобретает стабильное состояние. Рост новых сосудов детерминирован балансом между его стимуляторами и ингибиторами. При низком значении соотношения стимуляторов к ингибиторам образования сосудов неоангиогенез блокируется или становится малоинтенсивен. И напротив, при высоких значениях соотношения происходит активный запуск неоангиогенеза. Неоднократно наблюдаемая аномальная экспрессия ангиогенных факторов у пациентов с церебральными АВМ делает очевидным участие изменения их уровня в формировании и прогрессии мальформаций ( Avraham H. K., 2003; Hoeben A., 2004; Kim G., 2008; Koizumi T., 2002).

Основными биомаркерами, уровень которых изменялся у больных с АВМ, считаются сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF-АЕ), ангиопоэтины (Ang-1–4) и металлопротеиназы ( MMPs) (Sonstein W. J., 1996; Starke R. M., 2010; Pawlikowska L., 2006; Hashimoto T., 2003; Hoeben A., 2004). Именно сочетание нарушения баланса в выработке ангиопоэтинов и их рецепторов, а также повышение экспрессии VEGF, Аng-2 и ММР-9 обусловливают в АВМ непрерывный ангиогенный процесс. Важнейшим регулятором как физиологического, так и патологического ангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), стимулирующий рост и деление эндотелиальных клеток. Ангиопоэтин-2 (A ng-2), ускоряющий распространение и миграцию эндотелиальных клеток, стимулирует таким образом прорастание новых кровеносных сосудов. Матричные металлопротеиназы-9 (ММ P-9) обладают значительной деградирующей способностью в отношении почти всех компонентов внеклеточного матрикса, обеспечивая на начальном этапе активное участие в ремоделировании сосудистой сети. Высокий уровень экспрессии факторов коррелирует с биологической агрессивностью патологического процесса. Выявлено активное взаимодействие различных ангиогенных факторов: действующий в качестве основного протеолитического фактора во время ангиогенеза MMP-9 увеличивает также биодоступность VEGF. В то же время увеличение Аng-2 и VEGF в церебральных АВМ повышает активность ММ P-9.

Эндоваскулярная эмболизация АВМ может обеспечить повышение активности ММ P-9 через ишемические процессы и тромбообразование в структуре АВМ, а повышенное содержание ММР-9 и VEGF у больных с АВМ способствует их росту после проведения оперативного лечения. Обсуждается значение ММР-9 как фактора, прогнозирующего риск развития кровоизлияний из АВМ на фоне лечения ( Natarajan S. K., 2009; Sure U, 2009).

Таким образом, уровень в крови Аng-2,VEGF и ММ P-9 у больных с церебральными АВМ может являться важным инструментом для прогнозирования течения заболевания, определения риска кровоизлияния из АВМ, помогая в выборе оптимальной хирургической тактики (В. С. Панунцев, 2012).

В проведенном нами исследовании выявлены особенности ангиогенного статуса у пациентов с церебральными АВМ, которые характеризовались изменением VEGF, MMP-9, Аng-2.

При сравнительном анализе характера изменений количественных показателей факторов ангиогенеза отмечено, что у пациентов с церебральными АВМ наблюдались повышенные уровни VEGF – у 17,9%, MMP-9 – у 18,6%, а Аng-2 – у 7,6% больных с АВМ. Проанализирована связь между клиническим типом течения АВМ и уровнем факторов ангиогенеза. При этом выявлена корреляция между максимальным повышением уровня VEGF и геморрагическим типом течения АВМ ( p<0,06), между наличием фистулезного компонента в структуре тела АВМ ( p<0,09) и с наличием глубокого характера дренирования мальформаций [уровень VEGF и ММР-9 был достоверно ( p<0,05) выше, чем при АВМ с дренированием в систему поверхностных вен]. Выявление повышенного уровня VEGF и ММР-9 в крови у больных с АВМ может стать неким предиктором последующих кровоизлияний и служить прогностическим фактором, определяющим, в частности, тактику хирургического лечения.

Все же наиболее интересными явились результаты оценки показателей ангиогенного статуса в зависимости от радикальности проведенных эндоваскулярных вмешательств. Так, отмечено, что после проведения частичной эндоваскулярной эмболизации АВМ наблюдалось достоверное снижение VEGF ( p<0,05) и достоверное повышение MMP-9 ( p<0,001). При этом выявлено резкое увеличение количества пациентов с повышенными показателями MMP-9 ( p<0,05) и значимым уменьшением пациентов с нормальными уровнями этого фактора. Проведение тотальной эмболизации АВМ приводило к обратному результату: уровень MMP-9 и VEGF после проведения радикального выключения АВМ достоверно ( p<0,05) снижался, а больных с повышенными показателями ангиогенных факторов после тотальной эмболизации вообще не было. Полученные результаты согласуются с данными ряда авторов, свидетельствующих об изменениях факторов ангиогенеза на фоне эндоваскулярного вмешательства.

Выявлена взаимосвязь между повышенными факторами ангиогенеза и гистологическими данными. У пациентов с АВМ, демонстрирующими высокий уровень VEGF, стимулирующего рост и пролиферацию эндотелиоцитов, обнаружено формирование вновь образованных сосудов двух типов: сосудов грануляционной ткани, развивающейся внутри эмболизированного гистоакрилом сосуда АВМ между конгломератом из клеевой композиции и отслоившегося в результате термического повреждения эндотелия и базальной мембраной сосуда АВМ, а также вновь образованных патологических сосудов АВМ, отличающихся от здоровых наличием дефектного коллагена в стенке. Особенно интересно исследование АВМ, удаленных на разных временных сроках после предварительной эмболизации. Оно позволяет точно отличить вновь образующиеся сосуды («сосудистые почки») от предсуществующего скрытого компартмента АВМ, резервных узлов, которые не заполняются при ангиографии.

У всех пациентов с повышенными уровнями факторов ангиогенеза обнаружены ангиографические признаки образования новой патологической сосудистой сети АВМ после частичной эмболизации (рис. 3.1–3.3).

 

Рис. 3.1. Вертебральные ангиограммы больной К. 16 лет до (а) и после (б) суперселективной эмболизации АВМ левой теменной и затылочной долей смесью гистоакрила и липоидола (первый этап). Порция АВМ полностью выключена из кровотока

Рис. 3.2. Вертебральные ангиограммы больной К. 17 лет (второй этап через 1 год после первого этапа операции) до суперселективной эмболизации АВМ левой теменной и затылочной долей смесью гистоакрила и липоидола Определяется заполнение новообразованных сосудов в бассейне эмболизированной левой вертебральной артерии

Рис. 3.3. Вертебральные ангиограммы больной К. 18 лет (третий этап через 2 года после первого этапа операции) до суперселективной эмболизации АВМ левой теменной и затылочной долей смесью гистоакрила и липоидола. Определяется заполнение новообразованных сосудов в бассейне эмболизированной левой вертебральной артерии. При проведении третьего этапа больная была обследована на ангиогенез – выявлено повышение VEGF – 1275,0 pg/ mL ( N 271,2 ± 41,1 pg/ mL), MMP-9 – 689,5 ng/ mL ( N 472,5 ± 48,4 ng/ mL), Ang-2 – 3997 pg/ mL ( N 2797,7 ± 273,9 pg/ mL)


Следующая глава:
Патоморфологическое исследование


Предыдущая глава:
Литература

История ангиогенеза в фактах

Область контроля и управления процессом неоваскуляризации представляет собой одну из наиболее изучаемых медицинских тем в мире, а также является наиболее финансируемой. Это связано с тем, что приблизительно 500 млн. жителей планеты нуждаются в терапевтической коррекции патологических процессов ангиогенеза и такое же количество в стимуляции естественных, но недостаточных процессов ангиогенеза.

Изучение молекулярных механизмов ангиогенеза позволило перейти к этапу создания лекарственных препаратов, которые или подавляют ангиогенез или индуцируют его (Неоваскулген®).

Несмотря на то, что активное изучение ангиогенеза началось с конца 90х годов, внимание на этот процесс обратили достаточно давно:

1787 Британский хирург Джон Хантер первым вводит термин «ангиогенез» (рост новых кровеносных сосудов) для описания роста сосудов в рогах оленя.

1935 Патолог  Артур Трейман из Бостона описывает ангиогенез в плаценте беременных обезьян.

1971 Хирург  Джуд Фолкман предполагает, что рост опухоли зависит от ангиогенеза. Его теория, опубликованная в  New England Journal of Medicine, изначально негативно воспринимается ведущими врачами и учеными.

1975 Первый ингибитор ангиогенеза в хряще обнаружен врачами Генри Бремом и Джудом Фолкманом.

1984 Первый ангиогенный фактор (основной фактор роста фибробластов, bFGF) очищен в Гарвардской Медицинской Школе Юн Шингом и Майклом Клагсбрюном.

1989 Один из наиболее важных ангиогенных факторов, фактор роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF), открыт доктором Наполеоном Феррара. Оказывается, идентичная молекула, названная фактором проницаемости сосудов, была открыта в 1983 году Гарольдом Двораком.

1989 О первом успешном опыте лечения ангиогенез-зависимой доброкачественной опухоли (легочной гемангиомы) с использованием альфа-интерферона сообщает детский радиолог из Денвера Карл Уайт.

1992 Начало клинических исследований антиангиогенного препарата (TNP-470) у онкологических пациентов.

1997 Первый лекарственный препарат, содержащий рекомбинантный фактор роста тромбоцитов, Регранекс (becaplermin), одобрен FDA для лечения диабетических язв на ногах.

1997 Майкл О'Рейли публикует в журнале Nature исследование, показывающее полный регресс опухоли после повторных курсов антиангиогенной терапии с использованием ангиостатина и эндостатина.

1998 FDA одобрен первый лазер для индукции ангиогенеза для лечения тяжелой ишемической болезни сердца в терминальной стадии.

1999 Первая таргетная антиангиогенная терапия для лечения возрастной макулярной дегенерации одобрена FDA.

1999 Большое количество антиангиогенных препаратов включено в клинические испытания: 46 препаратов для лечения онкологических больных, 5 для лечения макулярной дегенерации, 1 для лечения диабетической ретинопатии и 4 препарата для лечения псориаза.

1999 Несколько препаратов - индукторов ангиогенеза включено в клинические испытания: 5 препаратов для лечения ишемической болезни сердца, 5 для лечения заболеваний периферических сосудов, 1 для лечения инсульта и 5 препаратов для заживления ран.

1999 Ричард Клауснер, директор Национального Американского Института Рака, обозначает развитие антиангиогенной терапии онкологических заболеваний в качестве национального приоритета.

2003 Авастин (bevacizumab), лекарственный препарат на основе моноклональных антител, становится первым антиангиогенным препаратом, показывающим в крупномасштабных клинических исследованиях, что ингибирование роста кровеносных сосудов опухоли может увеличить выживаемость онкологических больных.

2004 Результаты 3 фазы клинических исследований Авастина (bevacizumab), опубликованные в  New England Journal of Medicine, показывают, что добавление анти-VEGF моноклональных антител к химиотерапии значительно увеличивает выживаемость пациентов с метастатическим колоректальным раком.

2004  Авастин (bevacizumab) одобрен FDA для лечения распространенного колоректального рака. На момент утверждения  bevacizumab комиссар FDA Марк Маклеллан заявляет, что антиангиогенная терапия «есть четвертый метод для лечения онкологических заболеваний».

2004 Макуген (pegaptanib), анти-VEGF аптамер, первый анти-VEGF препарат, одобренный FDA для лечения возрастной макулярной дегенерации.

2004 Тарцева (erlotinib), небольшая молекула-ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, получает одобрение FDA для лечения немелкоклеточного рака легкого. 

2005 Эндостар (endostatin) ингибитор метастазирования и ангиогенеза, регулируемого множеством проангиогенных факторов роста, одобрен в Китае для лечения рака легких.

2005 Нексавар (sorafenib), ингибитор мульти-тирозинкиназы, демонстрирует значительно большую выживаемость по сравнению с плацебо у пациентов с распространенным раком почки в 3-ей фазе рандомизированного клинического исследования.

2005 Нексавар (sorafenib) одобрен FDA для терапии второй линии распространенного рака почки.

2005 Ревлимид ( lenalidomide) препарат с иммуномодулирующими и антиангиогенными свойствами одобрен FDA для лечения миелодиспластического синдрома.

2005 Начало действия патента на генно-инженерную конструкцию VEGF-ИБМЕД (VEGF-IBMED)

2006 Сутент (sunitinib), ингибитор мульти-тирозинкиназы, получает одобрение FDA для первой линии терапии распространенного рака почки и гастроинтестиальных стромальных опухолей.

2006 Луцентис (ranibizumab), фрагмент молекулы  bevacizumab, одобрен FDA для лечения возрастной макулярной дегенерации.

2006 Авастин (bevacizumab) в комбинации с паклитакселом и карбоплатином показывает увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания, общей выживаемости и ответа на терапию у пациентов, впервые получавших лечение, с немелкоклеточным раком легких.

2007 Результаты 3-ей фазы клинических исследований, опубликованные в  New England Journal of Medicine, показывают значительное увеличение выживаемости у пациентов, принимающих  Нексавар (sorafenib) по сравнению с пациентами в группе плацебо с распространенным раком почки, у которых была неудачна терапия первой линии.

2007 Торизел (temsirolimus) ингибитор фермента mTOR-киназы одобрен к применению у пациентов с почечно-клеточным раком, ранее не получавших лечение, после публикации в New England Journal of Medicine   результатов 3 фазы клинических исследований, которые показывают увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания.

2007 Результаты 3 фазы клинического исследования, опубликованные в  New England Journal of Medicine, показывают, что  Сутент (sunitinib) удваивает выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с метастатическим раком почки, ранее не получавшим лечение.

2007 Результаты 3 фазы клинического исследования, анонсированные на съезде Американского Общества Клинической Онкологии, показали, что   Нексавар (sorafenib) увеличивает общую выживаемость на 44% по сравнению с плацебо при лечении неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы. Sorafenib, первый системный агент, показавший эффективность при распространенном раке печени.

2008 14 февраля, во время поездки на конференцию, внезапно умер  Джуд Фолкман - пионер ангиогенеза. На момент смерти Фолкмана около 1,2 млн. пациентов получали лечение при помощи антиангиогенной терапии, концепцию которой он впервые сформулировал почти 40 лет назад. Фолкман широко признан одной из самых значимых фигур в современной медицине.

2008 В феврале Авастин (bevacizumab) становится первым одобренным антиангиогенным препаратом для лечения рака груди. Разрешение основывалось на результатах 3 фазы клинических исследований, в которых комбинация bevacizumab/ paclitaxel показала увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания в 2 раза по сравнению с монотерапией паклитаксела (11,8 месяцев против 5,9 месяцев, p

2009 Зарегистрирован лицензионный договор на использование изобретения (генно-инженерной конструкции VEGF-ИБМЕД, патент от 11.05.2005) на ОАО «ИСКЧ».

2009 Институт Стволовых Клеток Человека (ИСКЧ), российская биотехнологическая компания, получила разрешение на проведение клинических исследований I-IIа фазы препарата на основе генно-инженерной конструкции, представляющего собой высокоочищенную сверхскрученную плазмиду, кодирующую VEGF 165, для лечения ишемии нижних конечностей.

2010 Компания ИСКЧ зарегистрировала товарный знак Неоваскулген®.

2011 В России зарегистрирован первый в Европе геннотерапевтический препарат для терапевтического ангиогенеза Неоваскулген®. Индуцируя рост коллатеральных сосудов, Неоваскулген оказывает длительный лечебный эффект и улучшает качество жизни пациентов. Показания к применению препарата: в комплексной терапии для реваскуляризации при ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза (IIa-III степени по А.В. Покровскому-Фонтейну).

2012 Старт продаж лекарственного препарата Неоваскулген® на территории России.

2013 Внесение информации об инновационном лекарственном препарате Неоваскулген в Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей (Российский согласительный документ).

 

Ангиогенез (Angiogenesis) - это... Что такое Ангиогенез (Angiogenesis)?


Ангиогенез (Angiogenesis)
образование новых кровеносных сосудов. Данный процесс играет важную роль в развитии опухолей, способствуя их росту.
Источник: "Медицинский словарь"

Медицинские термины. 2000.

  • Ангина Людвига (Ludwig'S Angina)
  • Ангиография (Angiography)

Смотреть что такое "Ангиогенез (Angiogenesis)" в других словарях:

  • ангиогенез — Образование новых кровеносных сосудов в поврежденных тканях [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Тематики биотехнологии EN angiogenesis …   Справочник технического переводчика

  • АНГИОГЕНЕЗ — (angiogenesis) образование новых кровеносных сосудов. Данный процесс играет важную роль в развитии опухолей, способствуя их росту …   Толковый словарь по медицине

  • Терапевтический ангиогенез — Термин Терапевтический ангиогенез, (называемый также биологическим шунтированием) описывает тактику стимуляции образования новых кровеносных сосудов для лечения или профилактики патологических состояний, характеризующихся снижением этой функции.… …   Википедия

  • Фактор роста фибробластов — Результат анализа кристаллической структуры комплекса fgf10 fgfr2b Фактор роста фибробластов …   Википедия

  • Эндостатин — Эндостатин  C терминальный фрагмент коллагена типа XVIII, имеющий вес 20 kDa и способный сдерживать ангиогенез. Исследуется в качестве возможного средства борьбы с раковыми опухолями. Каждая молекула эндостатина содержит один атом цинка.… …   Википедия

  • Ангиогенин — Ангиогенин  полипептид, вовлеченный в процесс ангиогенеза (образование новых сосудов). В отличие от других факторов ангиогенеза, ангиогенин обладает ферментативной активностью и его аминокислотная последовательность на 33 % гомологична… …   Википедия

  • Ангиостатин — Ангиогенное влияние супернатанта сарком …   Википедия

  • Тимоген — (межд. Глутамил Триптофан, лат. Glutamyl Triptophan)  пептидный иммуномодулятор, представляющий собой химически синтезированный дипептид Glu Trp (глутамил триптофан), идентичный природному соединению, выделенному хроматографическим… …   Википедия

  • Интегрин альфа-5 — Обозначения Символы ITGA5; CD49e; FNRA; VLA5A Entrez Gene …   Википедия

Новый виновник болезни Альцгеймера: избыточный неоангиогенез

 

(Рис. genengnews.com)

Ученые Университета Британской Колумбии (The University of British Columbia, UBC), Канада, возможно, раскрыли механизм разрушения мозга при болезни Альцгеймера. Они связывают его в избыточном образовании кровеносных сосудов.

В центре внимания ученых, изучающих болезнь Альцгеймера, всегда находилась гибель клеток – в стенках кровеносных сосудов или в ткани мозга. Исследовательская группа профессора UBC Вилфреда Джеффриса (Wilfred Jefferies) показала, что это нейродегенеративное заболевание может быть вызвано усиленным размножением клеток в стенках кровеносных сосудов.

Изучая мозговую ткань мышей с моделью болезни Альцгеймера, профессор Джеффрис и его коллеги обнаружили, что плотность капилляров в ней почти в два раза выше, чем у здоровых животных. Аналогичная повышенная плотность капилляров наблюдается и в образцах мозга умерших от болезни Альцгеймера пациентов.

В статье, опубликованной в PLOS One, профессор Джеффрис выдвигает предположение о том, что избыточное образование кровеносных сосудов стимулируется бета-амилоидом, белком, являющимся характерным признаком болезни Альцгеймера. Рост кровеносных сосудов, или неоангиогенез, ведет к нарушению функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) – плотной сети клеток, проницаемой для переносимых кровью кислорода, глюкозы и аминокислот, но блокирующей поступление в ткань мозга токсичных веществ или вирусов.

 

Содержащиеся в крови вещества проходят через гематоэнцефалический барьер после специальной проверки. Эндотелиальные клетки стенок капилляров выстраивают буквально непреодолимое препятствие. Любое вещество может достичь клеток мозга, только если сможет пройти через ГЭБ. (Рис. harunyahya.com)

 

 

 

 

 

«Когда кровеносные сосуды растут, клетки их стенок размножаются путем деления», - объясняет профессор Джеффрис. «В процессе разделения на две дочерние клетки они временно принимают округлую форму, и это подрывает целостность гематоэнцефалического барьера, позволяя вредным веществам проникать в мозг».

Разрушение ГЭБ может, в свою очередь, способствовать отложению бета-амилоида, накапливающегося вокруг нейронов и в конечном итоге убивающего их.

Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера уже рассматривалось в предыдущих исследованиях, но считалось, что его причиной является не рост кровеносных сосудов, а их гибель.

В результатах своего исследования профессор Джеффрис усматривает интересную параллель с влажной формой возрастной макулярной дегенерации, при которой кровеносные сосуды, растущие за сетчаткой, начинают пропускать кровь и жидкость, что приводит к кровоизлиянию, отеку и образованию рубцовой ткани.

«Приняв во внимание новое связующее звено между этими заболеваниями, следующим логическим шагом в лечении болезни Альцгеймера мог бы быть поиск методов, специфически воздействующих на рост кровеносных сосудов», - считает профессор Джеффрис. Порно ролики с участием зрелых половых партнеров притягивают внимание к себе благодаря жаркой любовной игре на высоте, от чего кровь стынет в жилах. Посмотрев подходящий ролик - частное порно зрелых , и вы окунетесь с головой в мир соблазна и горячего экстаза. На нашем сайте постоянно появляются все новые видео с участием потрясающих зрелых красоток, поэтому вы не заскучаете.

 

 

По материалам

UBC researchers find a new culprit in Alzheimer’s disease: Too many blood vessels

 

Оригинальная статья:

Biron KE, Dickstein DL, Gopaul R, Jefferies WA. Amyloid Triggers Extensive Cerebral Angiogenesis Causing Blood Brain Barrier Permeability and Hypervascularity in Alzheimer's Disease

 

© «Новый виновник болезни Альцгеймера: избыточный неоангиогенез». Полная или частичная перепечатка материала разрешается при обязательной незакрытой от индексации, незапрещенной для следования робота активной гиперссылке на страницу Болезнь Альцгеймера. Письменное разрешение обязательно.

 

 

Еще о болезни Альцгеймера

Новый подход к лечению болезни Альцгеймера: ученые планируют использовать клетки иммунной системы

Нарушению коммуникации между нейронами при болезни Альцгеймера способствует модифицированный фермент

Новая мишень в терапии болезни Альцгеймера - индуцируемая NO-синтетаза

В мозге пациентов с болезнью Альцгеймера понижен уровень белка убиквилина-1

МикроРНК как ключевой регулятор способности к обучению и болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера может быть результатом инфекционного процесса, распространяющегося как прионные заболевания

Новое открытие противоречит доминирующей теории болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера: натуральный краситель превращает токсичные мелкие скопления бета-амилоида в безвредные зрелые бляшки

Уточнен состав нейрофибриллярных клубков при болезни Альцгеймера

Митохондриальный антиоксидант MitoQ замедляет проявление симптомов болезни Альцгеймера

 

 

Related Articles:

Ингибиторы неоангиогенеза

Медицина Ингибиторы неоангиогенеза

Количество просмотров публикации Ингибиторы неоангиогенеза - 341

 Наименование параметра  Значение
Тема статьи: Ингибиторы неоангиогенеза
Рубрика (тематическая категория) Медицина


Вакцинотерапия

Генная терапия

Функции цитокинов

Таблица 13

В клиническую практику, на сегодняшний день, прочно вошли колониестимулирующие факторы, используемые для усиления гемопоэза, а также интерфероны-а и интерлейкин 2, которые могут применяться при лечении некоторых видов неходжкинских лимфом, диссеминированном раке почки, меланоме.

Рак считается болезнью нестабильности генома и в настоящее время основные молекулярно-генетические механизмы возникновения опухолей выяснены. Идентифицирована группа онкогенов – генов ответственных за трансформацию нормальной клетки в опухолевую, и, в то же время, описаны гены супрессоры – подавляющие клеточный рост. Активируя гены супрессоры, подавляя онкогены или устраняя генные повреждения можно оказывать патогенетическое воздействие на развитие опухоли. Сегодня нет одобренных к клиническому применению методик генной терапии, но идет планомерная работа по разработке метода. Несомненно, что генная терапия это терапия будущего направленная на устранение не симптомов, а причины заболевания.

Безусловно перспективным направлением является выработка методов противоопухолевой вакцинации, как для профилактики, так и для лечения новообразований. Вакцинация - ϶ᴛᴏ способ создания активного специфического иммунитета в иммунокомпетентном организме с помощью вакцины, содержащей иммуногенный антиген. Основной задачей противоопухолевой вакцинации является индукция и поддержание иммунного ответа͵ направленного на распознавание и элиминацию иммунорезистентных опухолевых клеток с помощью противоопухолевых вакцин. Сегодня, завершается целый ряд клинических исследований по применению противоопухолевых вакцин, и ожидается их внедрение в клиническую практику.

Неоангиогенез является ключевым механизмом в росте и метастазировании злокачественной опухоли. Блокируя образование новых сосудов, мы можем остановить развитие опухоли. Существует несколько точек приложения: создание моноклональных антител (МКА) к рецепторам сосудистого фактора роста (VEGF), снижение синтеза сосудистого фактора роста (GF), ингибирование металлопротеиназ – ферментов ответственных за нарушение структуры матричного комплекса. Идет активное создание и изучение препаратов влияющих на неоангигенез. В настоящий момент один из таких препаратов бевацизумаб МКА к (VEGF) зарегистрирован к клиническому применению.


Ингибиторы неоангиогенеза - понятие и виды. Классификация и особенности категории "Ингибиторы неоангиогенеза" 2017, 2018.


Смотрите также