Улипристала ацетат что это такое

Наименование: ЭСМИЯ, Gedeon Richter

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Улипристала ацетат — пероральный синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифическим частичным антипрогестероновым эффектом.
Эндометрий. Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на эндометрий. При ежедневном применении в дозе 5 мг и на протяжении всего менструального цикла у большинства пациенток (включая больных с миомой) отмечают прекращение менструаций до момента завершения терапии. После окончания лечения происходит возобновление менструального цикла в течение 4 нед.
Прямое воздействие на эндометрий в гистологической классификации обозначается как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes — PAEC). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, что сопровождается асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанным эстрогенным (митотическим) и прогестагенным (секреторным) влиянием на эпителий. Такие изменения отмечали у ≈60% пациенток, применявших улипристала ацетат в течение 3 мес. Эти изменения являются обратимыми после прекращения терапии. Выявление таких изменений не должно быть ошибочно принято за гиперплазию.
У ≈5% пациенток репродуктивного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений утолщение эндометрия составляет >16 мм. При применении улипристала ацетата у ≈10–15% пациенток толщина эндометрия может быть >16 мм. Это утолщение исчезает после завершения лечения и возобновления менструаций. Если утолщение эндометрия сохраняется в течение более 3 мес после окончания терапии и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование, чтобы исключить сопутствующую патологию.
Лейомиома. Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на лейомиому, уменьшая ее размер путем подавления пролиферации клеток и индукции апоптоза.
Гипофиз. Суточная доза улипристала ацетата 5 мг подавляет овуляцию у большинства пациенток, что заметно по уровню прогестерона, составляющему ≈0,3 нг/мл.
Суточная доза улипристала ацетата 5 мг частично снижает содержание ФСГ в плазме крови, однако концентрация эстрадиола в плазме крови поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.
Улипристала ацетат не оказывает влияния на концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ или пролактина в плазме крови в течение 3 мес терапии.
Клиническая эффективность и безопасность. Предоперационная терапия. Эффективность фиксированных однократных суточных доз улипристала ацетата 5 и 10 мг оценивали в ходе двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с очень тяжелым менструальным кровотечением, связанным с фиброзными опухолями матки. Исследование 1 было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Для участия в исследовании отбирали пациенток с признаками анемии (Hb <10,2 г/дл), которые дополнительно к основному лечению получали препараты железа (Fe²⁺) в дозе 80 мг перорально. В исследовании 2 проводилось сравнение с лейпрорелином (активный контроль), который назначался 1 раз в месяц в дозе 3,75 мг в/м. В этом исследовании применяли метод двойного маскирования (контроль с помощью двух плацебо). В обоих исследованиях менструальную кровопотерю оценивали при помощи графической шкалы оценки менструального кровотечения (Pictorial Bleeding Assessment Chart — PBAC). Сумма баллов по PBAC >100 в течение первых 8 дней после менструации считается признаком повышенной менструальной кровопотери.
В исследовании 1 статистически значимые различия наблюдали в показателях уменьшения объема менструальной кровопотери в пользу улипристала ацетата по сравнению с плацебо (табл. 1), что приводило к более быстрой и эффективной коррекции анемии по сравнению с приемом только препаратов железа. Аналогично у пациенток, применявших улипристала ацетат, отмечали более выраженное уменьшение размера миомы по результатам МРТ.
В исследовании 2 уменьшение менструальной кровопотери было сравнимым в группе пациенток, получавших улипристала ацетат и лейпрорелин — агонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). У большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, отмечено прекращение кровотечения (аменорея) в течение 1-й недели терапии.
Размер трех самых больших миом оценивали с помощью УЗИ в конце курса лечения (13-я неделя) и в течение еще 25 нед последующего наблюдения у пациенток, которым не выполняли гистерэктомии или миомэктомии. Уменьшение размера миом продолжалось в течение периода последующего наблюдения у пациенток, получавших улипристала ацетат, а в группе лейпрорелина выявлено некоторое возобновление роста миом.
Таблица 1. Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в клинических исследованиях III фазы, n (%)

^аВ исследовании 1 изменение общего объема миомы по сравнению с исходным значением оценивали при помощи МРТ. В исследовании 2 размеры трех самых больших миом определяли с помощью УЗИ. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительные различия при сравнении улипристала ацетата и контроля. Все отмеченные различия были в пользу улипристала ацетата.
Значения p: ¹ <0,001; ² 0,037; ³ <0,002; ⁴ <0,006.
Долгосрочная курсовая терапия. Долгосрочная эффективность однократных фиксированных доз улипристала ацетата 5 или 10 мг определена в двух исследованиях III фазы, в которых оценивали максимум четыре 3-месячных курса терапии у пациенток с обильными менструальными кровотечениями, связанными с фиброзными опухолями матки. Исследование 3 представляло собой открытое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозе 10 мг, в котором после каждого 3-месячного курса терапии следовали 10 дней двойной слепой терапии прогестином или плацебо. Исследование 4 представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозах 5 или 10 мг.
В ходе исследований 3 и 4 отмечена эффективность в отношении контроля симптомов миомы матки (например маточное кровотечение) и уменьшение размеров миомы после 2-го и 4-го курса лечения.
В исследовании 3 эффективность лечения наблюдали в течение >18 мес многократной курсовой терапии (4 курса с применением дозы 10 мг 1 раз в сутки): на момент окончания 4-го курса терапии у 89,7% пациенток зарегистрирована аменорея.
В исследовании 4 у 61,9 и 72,7% пациенток зарегистрирована аменорея на момент окончания 1-го и 2-го курса терапии (дозы 5 и 10 мг соответственно, p=0,032), у 48,7 и 60,5% пациенток аменорея зарегистрирована на момент окончания всех четырех курсов терапии (дозы 5 и 10 мг соответственно; p=0,027). Согласно оценке, в конце 4-го курса терапии аменорея зарегистрирована у 158 (69,6%) и 164 (74,5%) пациенток соответственно (p=0,290) (табл. 2).
Таблица 2. Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в долгострочных клинических исследованиях III фазы, n (%)

^aОценка 2-го курса терапии соответствует периоду 2-го курса терапии плюс одно менструальное кровотечение.
^bПациентки с недостающими данными для аменореи и контролируемых кровотечений были исключены из анализа.
^cn и % даны с учетом выбывших пациенток.
^dКонтролируемое кровотечение определено как отсутствие эпизодов тяжелого кровотечения и максимум 8 дней кровотечения (без учета дней незначительных выделений) в течение последних 2 мес курса терапии.
Результаты исследований влияния на эндометрий. Во всех исследованиях III фазы (включая и исследования долгосрочной курсовой терапии) среди 789 пациенток зарегистрировано 7 случаев развития гиперплазии (0,89%), подтвержденной результатами патоморфологического исследования. В перерывах между курсами лечения и при восстановлении менструаций в большинстве случаев происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия. Во время последующих курсов терапии частота развития гиперплазии не повышалась. Зарегистрированные значения частоты соответствуют таковым в контрольных группах и данным научных публикаций в отношении женщин этой возрастной группы в пременопаузальный период (средний возраст — 40 лет).
Фармакокинетика. Всасывание. После однократного приема внутрь в дозе 5 или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается. Через ≈1 ч после приема C_max вещества в плазме крови достигает 23,5±14,2 и 50,0±34,4 нг/мл соответственно. AUC_0–∞ составляет 61,3±31,7 и 134,0±83,8 нг/ч/мл соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема C_max составляет 9,0±4,4 и 20,6±10,9 нг/мл, AUC_0–∞ — 26,0±12,0 и 63,6±30,1 нг/ч/мл соответственно.
Применение улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней C_max на ≈45%, увеличению времени (t_max) достижения C_max (с медианы 0,75 до 3 ч) и повышению AUC_0-∞ на 25% по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены по активному моно-N-деметилированному метаболиту. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.
Распределение. Улипристала ацетат в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы крови, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, ЛПВП и ЛПНП.
Улипристала ацетат и его активный N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUC_t для молока/плазмы крови составляет 0,74±0,32 для улипристала ацетата.
Биотрансформация/выведение. Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболит. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP 3A4).
Выведение. Основной путь выведения — через кишечник, <10% вещества выделяется почками. Конечный Т_½ улипристала ацетата после однократного приема 5 или 10 мг составляет ≈38 ч, средний клиренс ≈100 л/ч.
Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4, а также не индуцируют изофермент CYP 1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс препаратов, которые метаболизируются при участии этих изоферментов.
Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).
Отдельные популяции. У женщин с нарушением функции почек или печени фармакокинетические исследования с применением улипристала ацетата не проводили. Исходя из того что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к повышению его экспозиции (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Состав и форма выпуска

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (Е 421), тальк, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

№ UA/12984/01/01 от 21.06.2013 до 21.06.2018 По рецепту

Показания

предоперационная терапия при умеренных и тяжелых симптомах миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста;
курсовая терапия при умеренных и тяжелых симптомах миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста.

Применение

препарат применяют внутрь по 1 таблетке (5 мг) 1 раз в сутки независимо от приема пищи; курсами продолжительностью не более 3 мес каждый.
Лечение всегда следует начинать с 1-й недели менструального цикла.
Повторный курс терапии следует начинать как можно раньше, во время второго менструального цикла после окончания первого курса терапии. Врач должен проинформировать пациентку о необходимости делать перерывы в приеме препарата.
Исследованная продолжительность долгосрочного лечения составляет 4 курса терапии.
В случае пропуска приема дозы улипристала ацетата следует принять ее как можно скорее. Если опоздание составляет >12 ч, то пропущенную дозу не принимают, а просто возобновляют обычный режим приема.
Особые популяции
Почечная недостаточность. Для пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Печеночная недостаточность. Для пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Возраст. Применение улипристала ацетата у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин в возрасте от 18 лет.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Период беременности и кормления грудью. Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с лейомиомой матки. Рак матки, шейки матки, яичника или молочной железы.

Побочные эффекты

безопасность улипристала ацетата оценивали у 1053 женщин с миомой матки, принимавших 5 или 10 мг улипристала ацетата во время исследований III фазы. Наиболее распространенным явлением, наблюдаемым во время клинических исследований, была аменорея (79,2%), классифицированная как желательный результат (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Большинство побочных реакций были легкой и средней степени тяжести (95,0%), не приводили к прекращению лечения препаратом (98,0%) и проходили самостоятельно.
Во время исследований III фазы с участием пациенток с миомой матки, принимавших препарат в течение 3 мес, зарегистрированы нижеперечисленные побочные реакции. Классификация представлена в соответствии с классами систем органов и частотой. Побочные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности (табл. 3).
Частота: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (имеющихся данных недостаточно для оценки).
Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные во время исследований III фазы с участием пациенток с миомой матки, принимавших препарат в течение 3 мес

*См. Описание отдельных побочных реакций.
Описание отдельных побочных реакций
Утолщение эндометрия. У 10–15% пациенток отмечали утолщение эндометрия (>16 мм по данным МРТ в конце курса терапии) на фоне применения улипристала ацетата; это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.
Обратимые изменения в эндометрии классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов, и отличаются от гиперплазии эндометрия. При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия либо образцов ткани после гистерэктомии следует информировать гистолога о том, что пациентка получала улипристала ацетат (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Приливы. У 8,1% пациенток отмечали приливы; в различных исследованиях частота этой побочной реакции неодинакова. В исследованиях с использованием активного контроля в группе улипристала их частота составляла 24% (10,5% — умеренные или тяжелые), в группе лейпрорелина — 60,4% (39,6% — умеренные или тяжелые). В плацебо-контролируемых исследованиях частота приливов в группе улипристала ацетата составляла 1,0%, в группе плацебо — 0%.
Головная боль. У 5,8% пациенток отмечали головную боль средней тяжести.
Кисты яичников. У 1,0% пациенток отмечали функциональные кисты яичников; в большинстве случаев они спонтанно исчезали в течение нескольких недель.
Маточные кровотечения. Пациентки с выраженным менструальным кровотечением, вызванным миомой матки, находятся в группе риска тяжелого кровотечения, при котором может потребоваться хирургическое вмешательство. Зарегистрировано несколько таких случаев как в ходе терапии улипристала ацетатом, так и через 2–3 мес после окончания курса лечения.

Особые указания

улипристала ацетат назначают только после тщательного обследования и установления диагноза. До начала лечения следует исключить беременность.
Если до начала нового курса лечения имеется подозрение на беременность, необходимо пройти тест на беременность.
Контрацепция. Не рекомендуется одновременное применение противозачаточных средств, содержащих прогестаген, внутриматочных спиралей, выделяющих прогестаген, а также комбинированных пероральных противозачаточных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
У большинства женщин при применении улипристала ацетата отмечается ановуляция; тем не менее в период курса терапии улипристала ацетатом рекомендуют применять негормональные средства контрацепции.
Изменения эндометрия. Улипристала ацетат оказывает специфичное фармакодинамическое действие на эндометрий. Возможно утолщение эндометрия. Такие изменения исчезают после прекращения лечения.
При применении улипристала ацетата возможно изменение гистологической структуры эндометрия. Эти гистологические изменения классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов; их следует отличать от гиперплазии эндометрия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Кроме того, в период лечения возможно обратимое утолщение эндометрия.
В случае проведения повторной курсовой терапии рекомендуется периодическое обследование состояния эндометрия. Это включает ежегодное УЗИ, проводимое после восстановления менструации. При стойком утолщении эндометрия после восстановления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 мес после окончания курсов терапии и/или изменения характера кровотечений (см. Характер кровотечений) для исключения других заболеваний, например злокачественного новообразования эндометрия, следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.
В случае гиперплазии (без атипии) рекомендуется проведение мониторинга в соответствии с принципами стандартной клинической практики (например контрольное наблюдение через 3 мес). В случае атипичной гиперплазии обследование и ведение пациента следует проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики.
Продолжительность каждого курса не должна превышать 3 мес, поскольку риск нежелательного влияния на эндометрий в случае непрерывной терапии неизвестен.
Характер кровотечений. Пациенток необходимо информировать о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению выраженности менструальной кровопотери или развитию аменореи в течение первых 10 дней лечения. Если выраженность кровотечения не уменьшается, пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 нед после окончания курса лечения.
Если после первоначального снижения интенсивности кровотечений или наступления аменореи в ходе повторной курсовой терапии возникает измененная стойкая или непредвиденная картина кровотечений (например появление межменструальных кровотечений), для исключения других заболеваний (например злокачественного новообразования эндометрия) следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.
Максимальная исследованная продолжительность долгосрочного лечения составляет 4 курса интермиттирующей терапии.
Фертильность. У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, отмечена ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась.
Почечная недостаточность. Предполагается, что почечная недостаточность не оказывает выраженного влияния на выведение улипристала ацетата. Из-за отсутствия специальных исследований улипристала ацетат не рекомендуется пациенткам с тяжелым нарушением функции почек при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Печеночная недостаточность. Опыт применения препарата пациенткам с печеночной недостаточностью отсутствует. Предполагается, что при печеночной недостаточности нарушается процесс выведения улипристала ацетата, что приводит к увеличению экспозиции (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Считается, что при легком нарушении функции печени это явление не имеет клинического значения. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Сопутствующая терапия. Не рекомендуется одновременное применение улипристала ацетата и ингибиторов CYP 3A4 средней мощности, например эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила, или мощных ингибиторов, например кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина.
Не рекомендуется одновременное применение улипристала ацетата и мощных индукторов фермента CYP 3A4, например рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоин, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), эфавиренза, невирапина, ритонавира, — на фоне долгосрочного применения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
БА. Не рекомендуется применение улипристала ацетата женщинам с тяжелой формой БА, не поддающейся коррекции пероральными ГКС.
Применение в период беременности и кормления грудью. Период беременности. Применение препарата Эсмия в период беременности противопоказано. Данные о применении улипристала ацетата у беременных ограничены.
Тератогенный потенциал препарата не выявлен, однако результатов исследований на животных недостаточно для определения репродуктивной токсичности препарата.
Период кормления грудью. Применение препарата Эсмия в период кормления грудью противопоказано.
В токсикологических исследованиях на животных показано, что улипристала ацетат выделяется с молоком. Улипристала ацетат проникает в грудное молоко. Действие препарата на новорожденных/детей младшего возраста не изучали. Нельзя исключить риск для новорожденных/детей младшего возраста.
Дети. Препарат Эсмия не показан к применению у детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Улипристала ацетат может оказывать некоторое влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с другими механизмами, поскольку при его применении отмечалось легкое головокружение.

Взаимодействия

влияние других лекарственных средств на улипристала ацетат
Гормональные контрацептивы. Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов, в основном оказывая ингибирующее действие. Таким образом, гормональные контрацептивы и прогестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на прогестероновые рецепторы. Одновременное применение препаратов, содержащих прогестагены, и улипристала ацетата не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы изофермента CYP 3A4. После применения умеренного ингибитора изофермента CYP 3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось повышение показателей C_max и AUC_0–∞ улипристала ацетата в 1,2 и 2,9 раза соответственно; AUC_0–∞ активного метаболита улипристала ацетата увеличивалась в 1,5 раза, при этом его C_max снижалась (в 0,52 раза). На фоне применения мощного ингибитора CYP 3A4 кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось повышение показателей C_max и AUC улипристала ацетата в 2 и 5,9 раза соответственно. Отмечалось повышение показателей AUC для активного метаболита улипристала ацетата в 2,4 раза при снижении его C_max (в 0,53 раза).
При одновременном применении улипристала ацетата и слабых ингибиторов изофермента CYP 3A4 коррекции дозы не требуется. Одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 с улипристала ацетатом не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Индукторы изофермента CYP 3A4. На фоне применения мощного индуктора CYP 3A4 рифампицина (300 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечали выраженное снижение показателей C_max и AUC улипристала ацетата и его активного метаболита на >90% с уменьшением Т_½ улипристала ацетата в 2,2 раза, что соответствует снижению экспозиции улипристала ацетата примерно в 10 раз. Одновременное применение улипристала ацетата и мощных индукторов CYP 3A4 (например рифабутина, рифампицина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), эфавиренза, невирапина, ритонавира) на фоне длительного применения не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Препараты, влияющие на рН желудочного сока. При одновременном применении улипристала ацетата (10 мг/сут) и ингибитора протонной помпы эзомепразола (20 мг/сут в течение 6 дней) отмечалось снижение средних показателей C_max на 65%, удлинение t_max (с медианы 0,75 до 1,0 ч) и повышение средних показателей AUC на 13%. Считается, что влияние препаратов, повышающих рН желудочного содержимого, не имеет клинической значимости на фоне ежедневного применения таблеток улипристала ацетата.
Потенциальное влияние улипристала ацетата на другие лекарственные средства
Гормональные контрацептивы. Улипристала ацетат может нарушать действие гормональных контрацептивов (прогестагены, спирали, выделяющие прогестагены, комбинированные пероральные контрацептивы), а также прогестагенов, которые применяют по другим показаниям. Одновременное применение улипристала ацетата и лекарственных средств, содержащих прогестагены, не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Применение препаратов, содержащих прогестагены, следует начинать через 12 дней после прекращения курса терапии улипристала ацетатом.
Субстраты Р-гликопротеина. Результаты исследований in vitro показывают, что в процессе всасывания в стенке кишечника улипристала ацетат в клинически значимых концентрациях может действовать как ингибитор P-гликопротеина (P-GP).
Сочетанное применение улипристала ацетата и субстрата P-GP не исследовали. В этом случае нельзя исключить взаимодействий. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что улипристала ацетат (таблетка 10 мг однократно), который применяют за 1,5 ч до приема субстрата P-GP фексофенадина (60 мг), не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать как минимум полуторачасовой интервал между применением улипристала ацетата и субстратов P-GP (например дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина).

Передозировка

данные о передозировке улипристала ацетата ограничены.
Небольшое количество пациенток применяли препарат однократно в дозах до 200 мг либо в дозе 50 мг в течение 10 дней подряд; серьезных побочных реакций не зарегистрировано.

Условия хранения

в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Для лекарственного средства не требуется специальных температурных условий хранения.

Эсмия Таблетки: инструкция, описание PharmPrice

 Инструкция по медицинскому применению  лекарственного средства  

ЭСМИЯ^®

Торговое название

Эсмия^®

Международное непатентованное название

Улипристал

Лекарственная форма

Таблетки, 5 мг

Состав

Одна таблетка содержит:

активное вещество – улипристала ацетат 5,00 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол, тальк, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Описание

Таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой «ES5» на одной стороне

Фармакотерапевтическая группа

Половые гормоны и модуляторы половой системы. Прочие половые гормоны и модуляторы половой системы. Антипрогестагены. Модуляторы рецепторов прогестерона. Улипристал.

Код АТХ G03XB02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного приёма внутрь дозы 5 мг или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается, достигая примерно через 1 час после приёма максимальной концентрации (C_max) 23,5 ± 14,2 нг/мл и 50,0 ± 34,4 нг/мл, соответственно. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-∞) составляет 61,3 ± 31,7 и 134,0 ± 83,8 нг·ч/мл, соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 час после приёма C_max составляет 9,0 ± 4,4 нг/мл и 20,6 ± 10,9 нг/мл, AUC_0-∞ 26,0 ± 12,0 и 63,6 ± 30,1 нг·ч/мл, соответственно. Приём улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней C_max примерно на 45 %, удлинению времени достижения максимальной концентрации (t_max) (от медианы 0,75 ч до 3 ч) и 25 % повышению AUC_0-∞, по сравнению с приёмом натощак. Такие же результаты получены для активного моно-N-деметилированного метаболита. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приёма таблеток улипристала ацетата.

Распределение

Улипристала ацетат в высокой степени (> 98 %) связывается с белками плазмы, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, липопротеин высокой плотности и липопротеин низкой плотности.

Улипристал и его активный моно-N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUCt для молока/плазмы составляет 0,74 ± 0,32 для улипристала ацетата.

Метаболизм

Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболиты. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP3A4). Исходя из того, что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печёночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению его действия.

Выведение

Основной путь выведения – через кишечник, менее 10 % вещества выводится почками. Конечный период полувыведения улипристала ацетата после однократного приёма 5 мг или 10 мг составляет примерно
38 ч, средний клиренс около 100 л/ч. Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, и 3A4, и не индуцируют изофермент CYP1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс лекарственных препаратов, которые метаболизируются при участии данных изоферментов.

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).

Отдельные популяции

У женщин со сниженной почечной или печеночной функцией фармакокинетические исследования с применением улипристала ацетата не проводились. Из-за CYP-опосредованного метаболизма нарушения функции печени оказывают воздействие на выведение из организма улипристала ацетата в сторону его увеличения.

Фармакодинамика

Улипристала ацетат – активный при приёме внутрь синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифичным частичным антипрогестероновым эффектом.

Эндометрий

Улипристала ацетат оказывает прямое действие на эндометрий. При начале ежедневного приёма препарата в дозе 5 мг в течение менструального цикла у большинства женщин (включая пациенток с миомой) заканчивается очередная менструация, а следующая не наступает до прекращения лечения. Когда приём препарата прекращается, менструальный цикл обычно возобновляется в течение 4 недель. Прямое действие на эндометрий приводит к специфичным для этого класса препаратов изменениям в эндометрии, связанным с модулятором рецепторов прогестерона (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes (PAEC)). Гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, сопровождающимся асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желёз со смешанными эстрогенными (митотическими) и прогестагенными (секреторными) влияниями на эпителий. Такие изменения отмечались примерно у 60 % пациенток, получавших улипристала ацетат в течение 3 месяцев. Они обратимы и исчезают после прекращения лечения, их не следует принимать за гиперплазию эндометрия.

Примерно у 5 % пациенток детородного возраста с тяжёлыми формами менструальных кровотечений толщина эндометрия больше 16 мм. У
10-15 % пациенток, получающих улипристала ацетат, эндометрий может утолщаться (> 16 мм) в ходе первого 3-месячного курса лечения. В случае повторных курсов терапии утолщение эндометрия наблюдалось с меньшей частотой (4,9% пациенток после второго курса терапии и 3,5% после четвертого). Это утолщение исчезает после прекращения приёма препарата и возобновления менструальных кровотечений. Если утолщение эндометрия сохраняется после возобновления менструаций во время периодов прерывания терапии или дольше 3 месяцев после окончания курсов лечения, следует провести стандартное обследование для исключения других заболеваний.

Лейомиома

Улипристала ацетат оказывает прямое действие на лейомиомы, подавляя клеточную пролиферацию и индуцируя апоптоз, что приводит к уменьшению их размеров.

Гипофиз

При ежедневном приёме улипристала ацетата в дозе 5 мг происходит подавление овуляции у большинства пациенток, о чем свидетельствует поддержание концентрации прогестерона на уровне около 0,3 нг/мл.

При ежедневном приёме улипристала ацетата в дозе 5 мг частично снижается концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), однако концентрация эстрадиола в сыворотке крови у большинства пациенток поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристала ацетат не влияет на концентрацию тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и пролактина в сыворотке крови на протяжении 3 месяцев лечения.

Показания к применению

- предоперационная терапия умеренных и выраженных симптомов миомы матки у женщин детородного возраста старше 18 лет.

- курсовая терапия симптомов миомы матки средней тяжести и тяжёлой степени у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет.

Продолжительность каждого курса не должна превышать 3 месяцев.

Способ применения и дозы

Внутрь по 5 мг (1 таблетка) 1 раз в день независимо от приёма пищи курсами продолжительностью не более 3 месяцев каждый.

Лечение следует начинать в течение первой недели менструального цикла.

Повторный курс лечения следует начинать как можно раньше на первой неделе второго менструального цикла после окончания предыдущего курса терапии.

Лечащий врач должен проинструктировать пациентку о необходимости перерывов в применении препарата.

Исследованная продолжительность долгосрочного лечения составляет 4 курса курсовой терапии.

В случае пропуска дозы, следует принять таблетку улипристала ацетата как можно быстрее. Если приём пропущен более чем на 12 часов, то пропущенная доза не принимается, и следует просто возобновить обычный режим приёма.

При почечной недостаточности

У пациенток с лёгкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется.

При печёночной недостаточности

У пациенток с лёгкой степенью печёночной недостаточности коррекции дозы не требуется.

Побочные действия

Очень часто (≥ 1/10)

- аменорея, утолщение эндометрия

Часто (> 1/100 дo < 1/10)

- головная боль

- вертиго

- тошнота, боль в животе

- акне

- боли в костях и мышцах

- «приливы», киста яичника, напряженность / болезненность молочных желез, боли в области таза

- повышенная утомляемость

- увеличение массы тела.

Нечасто (> 1/1000 дo < 1/100)

- эмоциональные расстройства

- головокружение

- беспокойство

- сухость во рту, запор

- алопеция, сухость кожи, повышенная потливость

- боли в спине

- недержание мочи

- маточные кровотечения

- метроррагия, выделения из влагалища, неприятные ощущения в области молочных желёз

- отёки, астения

- повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение концентрации холестерина в крови,

Редко (≥1/10000 дo <1/1000)

- носовое кровотечение

- диспепсия, метеоризм

- разрыв кисты яичника

- набухание молочных желёз

Противопоказания

- гиперчувствительность к улипристала ацетату или компонентам препарата

- беременность и период лактации

- кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с миомой матки

- рак матки, шейки матки, яичников или молочной железы

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Гормональные контрацептивы

Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов с преобладающим ингибирующим эффектом в отношении прогестероновых рецепторов. Таким образом, гормональные контрацептивы и прогестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на прогестероновые рецепторы. Улипристала ацетат может препятствовать действию гормональных контрацептивов (только прогестаген-содержащих таблеток, прогестаген-рилизинг систем (внутриматочные спирали с выделением прогестагенов)) или комбинированных пероральных контрацептивов и препаратов прогестагена, применяемых по иным показаниям. Поэтому не рекомендуется одновременное применение препаратов, содержащих прогестагены и их прием следует начинать спустя 12 дней после прекращения лечения улипристала ацетатом. Также у большинства женщин, получавших терапевтические дозы улипристала ацетата, наблюдалась ановуляция, в связи с чем рекомендовано дополнительное использование негормонального метода контрацепции в ходе лечения.

Ингибиторы CYP3A4

После применения умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза в день в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев показатели C_max и AUC улипристала ацетата повышались в 1,2 и 2,9 раза, соответственно; величина AUC активного метаболита улипристала ацетата повышалась в 1,5 раза, в то время как C_max активного метаболита снижалась (в 0,52 раза). На фоне применения кетоконазола (400 мг 1 р/сутки, 7 дней), мощного ингибитора CYP3A4, у здоровых женщин-добровольцев исследования отмечалось увеличение показателей C_max и AUC улипристала ацетата в 2 и 5,9 раз соответственно. Отмечалось увеличение показателей AUC для активного метаболита улипристала в 2,4 раза при снижении его C_max (изменение в 0,53 раза).

На фоне совместного применения улипристала ацетата со слабыми ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется. Совместное применение улипристала ацетата с ингибиторами CYP3A4 средней и большой мощности не рекомендуется.

Индукторы CYP3A4

На фоне применения мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (300 мг 2 р/сутки, 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось выраженное снижение показателей C_max и AUC улипристала и его активного метаболита более чем на 90 %. Также отмечено снижение периода полувыведения улипристала в 2,2 раза, что соответствует уменьшению его экспозиции примерно в 10 раз. Сопутствующее применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира – на фоне долгосрочного применения) не рекомендуется.

Лекарственные препараты, воздействующие на рН желудочного содержимого

Применение улипристала ацетата (10 мг/день) вместе с ингибитором протонной помпы эзомепразолом (20 мг 1 раз в день в течение 6 дней) приводит к снижению средней C_max на 65 %, удлинению t_max (от медианы 0,75 ч до 1,0 ч) и повышению средней AUC на 13 %. Применение препаратов, повышающих рН желудочного содержимого, совместно с улипристала ацетатом (таблетки 10 мг) клинической значимости не имеет. Субстраты P‑гликопротеина

В клинически значимых концентрациях улипристала ацетат может действовать как ингибитор P-гликопротеина при абсорбции в стенке кишечника. Одновременное применение улипристала и субстрата P-gp не исследовалось, поэтому нельзя исключить вероятность взаимодействий. Данные in vivo свидетельствуют о том, что приём улипристала (таблетка 10 мг) за 1,5 часа до приёма субстрата P-gp фексофенадина (60 мг) не оказывает клинически значимого воздействия на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать интервал не менее 1,5 часов между приёмом улипристала и субстратов P-gp (например, дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина).

Особые указания

Улипристала ацетат назначается только после тщательного обследования. До начала лечения следует исключить беременность. Если до начала нового курса лечения имеется подозрение на беременность, необходимо пройти тест на беременность.

Почечная недостаточность

Нет оснований предполагать, что почечная недостаточность может значительно влиять на выведение улипристала ацетата. Не рекомендуется применять улипристала ацетат при отсутствии постоянного наблюдения у пациенток с тяжёлой почечной недостаточностью, в связи с отсутствием специальных исследований.

Печеночная недостаточность

Отсутствует опыт терапевтического применения улипристала ацетата у пациенток с печёночной недостаточностью. Печёночная недостаточность может влиять на выведение улипристала ацетата, что приведет к увеличению воздействия препарата. Это несущественно для пациенток с печёночной недостаточностью лёгкой степени. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью при отсутствии постоянного наблюдения.

Бронхиальная астма

Не рекомендуется применение препарата у женщин с тяжёлой формой бронхиальной астмы, не поддающейся коррекции пероральными глюкокортикостероидами.

Сопутствующая терапия

Не рекомендуется сопутствующее применение улипристала умеренных  (например, эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила) или мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина).

Не рекомендуется совместное применение улипристала и мощных индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного, эфавиренза, невирапина, ритонавира – на фоне долгосрочного применения).

Изменения эндометрия

Улипристала ацетат оказывает специфическое фармакодинамическое действие на эндометрий. Может отмечаться увеличение толщины эндометрия. Если утолщение эндометрия сохраняется дольше 3 месяцев после окончания лечения и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование для исключения других заболеваний.

У пациенток, получающих улипристала ацетат, при гистологическом исследовании могут наблюдаться изменения строения эндометрия. Такие изменения обратимы после завершения лечения. Эти гистологические изменения обозначаются как изменения в эндометрии, связанные с модулятором рецепторов прогестерона (PAEC), и они не должны быть ошибочно оценены как гиперплазия эндометрия. Кроме того, в период лечения может отмечаться обратимое утолщение эндометрия. В случае проведения повторной курсовой терапии рекомендуется периодическое обследование состояния эндометрия. Это включает в себя ежегодное ультразвуковое исследование, проводимое после возобновления менструации во время периода прерывания терапии. При стойком утолщении эндометрия после возобновления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 месяца после окончания курсов терапии и/или изменении характера кровотечений (см. «Характер кровотечений») для исключения других заболеваний, например злокачественного новообразования эндометрия, следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

В случае гиперплазии (без атипии) рекомендуется проведение мониторинга в соответствии с принципами стандартной клинической практики (например, контрольное наблюдение через 3 месяца). В случае атипичной гиперплазии обследование и ведение пациента следует проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики.

Продолжительность каждого курса не должна превышать 3 месяцев, поскольку риск нежелательного воздействия на эндометрий в случае если терапия осуществляется без перерывов, неизвестен.

Характер кровотечений

Пациентки должны быть проинформированы о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению менструальной кровопотери или аменорее в течение первых 10 дней лечения. При сохраняющихся чрезмерных кровотечениях пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 недель после окончания курса лечения. Если после исходного снижения интенсивности кровотечений или наступления аменореи в ходе повторной курсовой терапии при выявлении измененной стойкой или непредвиденной картины кровотечений (например появлении межменструальных кровотечений) для исключения прочих заболеваний (например, злокачественного новообразования эндометрия) должно быть проведено соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

Максимальная исследованная продолжительность долгосрочного лечения составляет 4 курса терапии.

Фертильность

У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, наблюдалась ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась. Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами Улипристала ацетат может оказывать некоторое влияние на способность к управлению автомобилем и механизмами, поскольку на фоне его применения отмечалось легкое головокружение.

Передозировка

Опыт передозировки улипристала ацетата ограничен.

Небольшое количество пациенток применяли препарат однократно в дозах до 200 мг либо в дозе 50 мг в течение 10 дней подряд, при этом серьезных побочных реакций зарегистрировано не было.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой.

По 2 или 6 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре от 15 ⁰С до 30 ⁰С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

ОАО «Гедеон Рихтер»

1103 Будапешт, ул. Дёмрёи, 19-21, Венгрия

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

ОАО «Гедеон Рихтер», Будапешт, Венгрия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции:

Представительство ОАО «Гедеон Рихтер» в РК

E-mail:  [email protected]

Телефон: 8-(727)-258-26-22, 8-(727)-258-26-23  

Смотрите также

• 
  Родимец что это такое
• 
  Лигнин что это такое
• 
  Анализ на онкомаркеры что это такое
• 
  Бэкап что это такое и зачем
• 
  Кислородный датчик что это такое
• 
  Алмазная вышивка что это такое
• 
  Флуоресцентные краски что это такое
• 
  Послед после родов что это такое фото
• 
  Орви что это такое
• 
  Субстрат что это такое
• 
  Сто что это такое в автомобиле