Митохондриальный синдром что это такое

Что такое митохондриальные синдромы

Мелас-синдром – это нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется прогрессирующим течением.

Что такое митохондрия? Эта органелла является энергетическим источником клетки. Она ответственна за производство АТФ, которая дает возможность синтезировать белки, жиры и углеводы. Располагается она на внутренней оболочке клетки и тесно с ней соприкасается. Энергия появляется при захвате молекулы глюкозы и ее превращения внутри органеллы в пируват.

Митохондрия — это потомок бактерий. Поэтому в ней имеется своя кольцевая хромосома и несколько функционирующих генов. При их мутации появляются митохондриальные заболевания. Выделяют две группы болезней, связанных с этими органеллами. Наследственные болезни с мутацией генов, ответственных за митохондриальные белки;

• Синдром Барта;
• Пирсона;
• Кернса-Сейра;
• MERRF;
• MELAS.

И вторичные митохондриальные заболевания.

Наследование этих болезней происходит по материнской линии. При этом дефектный ген передается обоим потомкам. Ведь яйцеклетка снабжает новый организм цитоплазмой и митохондриями. В то время как, сперматозоид вносит в новый организм только половину генома.

Митохондриальные синдромы

Под этим термином понимают нарушения, которые происходят при нарушении работы энергетической системы клетки. Они обусловлены мутацией митохондриальной ДНК, его истощением и нарушением в структуре ядерной дезоксирибонуклеиновой кислоты.

Синдромы делеции митохондриальной ДНК

Сокращенно его называют СДМ или MSD. Эта патология пер

симптомы, причины, лечение, профилактика, осложнения

Врачи начали наблюдать за тем, как проявляются митохондриальные заболевания ещё в 20-м веке. Стремясь определить, от чего может быть любая из митохондриальных болезней, специалисты обнаружили более 50 разновидностей болезней, которые имеют связь с нарушениями, затрагивающими митохондрии.

В зависимости от причин, различают три основных подгруппы митохондриальных заболеваний, а именно:

• Болезни, вызванные мутациями митохондриальной ДНК. Подобные дефекты имеют связь с точечной мутацией различных элементов и наследуются преимущественно от матери. Также, болезни может вызвать структурная дислокация. К этой категории болезней относятся такие наследственные синдромы Кернса-Сейра, Пирсона, Лебера и т. д.         
• Болезни, вызванные дефектами на уровне ядерной ДНК. Мутации влекут за собой нарушение функционирования митохондрий. Кроме того, они могут вызывать негативные изменения ферментов, участвующих в циклическом биохимическом процессе, в частности – обеспечении клеток в организме кислородом. Сюда можно отнести синдромы Люфта и Альперса, диабетические заболевания и т. д.       
• Болезни, вызванные дефектами на уровне ядерной ДНК и, как следствие, вызывающие вторичную деформацию ДНК митохондрий. К списку вторичных изменений относятся печеночная недостаточности и синдромы, типа того что был выявлен Де Тони-Дебре-Фанкони.

На протяжении длительного срока времени, мутации и, как следствие, митохондриальные болезни, могут не проявляться у несовершеннолетнего пациента. Однако, с течением времени, скопление нездоровых органелл увеличивается, в результате, начинаются проявления первых признаков того или иного заболевания.

Так как заболевания митхондриальной группы представляют собой целую группу патологий, то и признаки этих болезней существенно различаются в зависимости от того, какие органы и системы детского организма были повреждены. Учитывая связь между дефектами митохондрий и энергетической функцией, можно определить особенную подверженность поражению нервной и мышечной систем.

Среди характерных признаков патологии мышечной системы можно распознать:

• Ограничение или полное отсутствие двигательной активности в связи с невозможностью выполнять обычные действия из-за ослабленности мышц или, как называют это состояние – миопатии.         
• Пониженное артериальное давление.         
• Болевой синдром или мышечные спазмы, сопровождаемые сильными болями.

У детей в первую очередь проявляется головная боль, интенсивная и повторяющаяся рвота, ослабленность после минимальных физических нагрузок.

Если речь идёт о поражении нервной системы, то здесь имеют место быть следующие проявления:

• отставание в психомоторном развитии;         
• неспособность выполнять действия, с которыми ребёнок справлялся ранее – регресс развития;         
• судорожные припадки;         
• периодические проявления апноэ и тахипноэ;         
• частая потеря сознания и впадение в кому;         
• изменения на уровне кислотно-щелочного баланса;         
• изменение походки.

У детей старшего возраста можно заметить онемение, паралич, потерю чувствительности, инсультоподобные приступы, патологии в виде непроизвольных движений и т. д.

Затрагивание органов чувств выражается в ухудшении зрительной функции, птозах, катарактах, дефектах глазной сетчатки и поля зрения, ухудшении слуха или полной глухоте нейросенсорного характера. Поражение органов в детском организме проявляются в виде проблем с сердцем, печенью, почками, поджелудочной железой. Что касается болезней, связанных с эндокринной системой, то здесь отмечаются:

• отставание в росте и половом развитии,         
• пониженная выработка глюкозы организмом,         
• дисфункция щитовидки,         
• прочие проблемы с метаболизмом.

Диагностика митохондриальных заболеваний у ребёнка

Для того чтобы диагностировать наличие митохондриальных болезней, врач изучает анамнез, проводит физикальный осмотр, исследуя в первую очередь силу ребёнка и его выносливость. Дополнительно назначается обследование у невропатолога, включая оценку зрения, рефлексов, речевой и познавательной способностей. С помощью специализированных анализов – мышечная биопсия, МРС и так далее, – подтверждают имеющиеся подозрения. Также выполняется компьютерная и магнитно-резонансная томография и ДНК-диагностика с консультацией у генетиков.

То, чем опасны дефекты митохондрий, зависит от вида болезни. Например, при поражении мышечной системы, имеет место быть полный паралич и инвалидизация, в том числе интеллектуальный регресс.

Что можете сделать вы

Первая помощь со стороны родителей зависит от того, в чём именно заключаются проявления заболевания. В любом случае, при наличии малейших подозрений и отклонений от нормы, необходимо обратиться к специалисту и узнать, что делать с болезнью при её наличии.

Что делает врач

Вне зависимости от вида болезни, лечить её можно методом введения препаратов, нормализующих энергетический обмен. Также, ребёнку назначается симптоматическое и специализированное лечение в порядке, установленном для конкретного заболевания. Вылечить патологии быстрее или нормализовать состояние пациента помогают физические упражнения и физиотерапевтические процедуры.

Предотвратить митохондриальные болезни невозможно, так как они происходят на генетическом уровне. Единственный способ, позволяющий несколько минимизировать риски – это ведение здорового образа жизни без вредных привычек.

Вооружайтесь знаниями и читайте полезную информативную статью о заболевании митохондриальные заболевания у детей. Ведь быть родителями – значит, изучать всё то, что поможет сохранять градус здоровья в семье на отметке «36,6».

Узнайте, что может вызвать недуг , как его своевременно распознать. Найдите информацию о том, каковы признаки, по которым можно определить недомогание. И какие анализы помогут выявить болезнь и поставить верный диагноз.

В статье вы прочтёте всё о методах лечения такого заболевания, как митохондриальные заболевания у детей. Уточните, какой должна быть эффективная первая помощь. Чем лечить: выбрать лекарственные препараты или народные методы?

Также вы узнаете, чем может быть опасно несвоевременное лечение недуга митохондриальные заболевания у детей, и почему так важно избежать последствий. Всё о том, как предупредить митохондриальные заболевания у детей и не допустить осложнений.

А заботливые родители найдут на страницах сервиса полную информацию о симптомах заболевания митохондриальные заболевания у детей. Чем отличаются признаки болезни у детей в 1,2 и 3 года от проявлений недуга у деток в 4, 5, 6 и 7 лет? Как лучше лечить заболевание митохондриальные заболевания у детей?

Берегите здоровье близких и будьте в тонусе!

Митохондриальный синдром у ребенка

Митохондриальные болезни, и в частности митохондриальный синдром, который может проявляться поражениями ЦНС, сердца и патологиями скелетной мускулатуры, сегодня являются одним из важнейших разделов нейропедиатрии.

Митохондрия – что это?

Как многие помнят из школьного курса биологии, митохондрия представляет собой одну из клеточных органелл, чьей основной функцией является образование в процессе клеточного дыхания молекулы АТФ. Кроме того, в ней происходит окисление жирных кислот, проходит цикл трикарбоновых кислот и множество других процессов. Исследования, проведенные в конце XX века, позволили выявить ключевое значение митохондрий еще и в таких процессах, как чувствительность к лекарствам, старение клеток, апоптоз (запрограммированная гибель клеток). Соответственно, нарушение их функций приводит к недостаточности энергообмена, и как следствие, повреждению и гибели клетки. Особенно ярко эти нарушения проявляются в клетках нервной системы и скелетной мускулатуры.

Митохондриология

Генетические исследования позволили определить, что митохондрии обладают собственным геномом, отличным от генома ядра клетки, и нарушения в ее функционировании чаще всего связаны с происходящими там мутациями. Все это позволило выделить научное направление, изучающее заболевания, связанные с нарушениями функций митохондрий, – митохондриальные цитопатии. Они могут быть как спорадическими, так и врожденными, наследующимися по линии матери.

Симптоматика

Митохондриальный синдром может проявиться в различных системах человека, но наиболее выраженные проявления получают неврологические симптомы. Это связано с тем, что нервная ткань наиболее сильно подвержена влиянию гипоксии. Характерными признаками, позволяющими подозревать митохондриальный синдром при поражении скелетной мускулатуры, являются гипотония, неспособность адекватно переносить физические нагрузки, различные миопатии, офтальмопарез (паралич глазодвигательных мышц), птоз. Со стороны нервной системы могут быть инсультоподобные проявления, судороги, пирамидные расстройства, расстройства психики. Как правило, митохондриальный синдром у ребенка всегда проявляется задержкой развития или утратой уже полученных навыков, нарушениями психомоторики. Со стороны эндокринной системы не исключено развитие диабета, нарушений функций щитовидной и поджелудочной желез, задержка роста, полового созревания. Поражения сердца могут развиваться как на фоне патологий других органов, так и изолированно. Митохондриальный синдром в этом случае представлен кардиомиопатией.

Диагностика

Митохондриальные болезни чаще всего обнаруживаются в период новорожденности или на первых годах жизни ребенка. По данным зарубежных исследований, эта патология диагностируется у одного новорожденного из 5 тысяч. Для диагностики проводят комплексное клиническое, генетическое, инструментальное, биохимическое и молекулярное обследование. На сегодняшний день существует целый ряд методов, позволяющих определить эту патологию.

1. Электромиография – при нормальных результатах на фоне резко выраженной мышечной слабости у пациента позволяет подозревать митохондриальные патологии.
2. Лактоацидоз очень часто сопровождает митохондриальные болезни. Конечно, только его присутствия недостаточно для постановки диагноза, но измерение уровня молочной кислоты в крови после физической нагрузки может быть очень информативным.
3. Биопсия скелетных мышц и гистохимическое исследование полученного биоптата является наиболее информативным.
4. Хорошие результаты показывают одновременное применение световой и электронной микроскопии скелетных мышц.

Митохондриальная энцефалопатия (синдром Лея)

Одним из самых частых заболеваний детского возраста, связанных с генетическими изменениями митохондрий, является синдром Лея, впервые описанный в 1951 году. Первые признаки появляются в возрасте от одного до трех лет, но возможны и более ранние манифестации - на первом месяце жизни или, напротив, после семи лет. Первые проявления заключаются в задержке развития, снижении массы тела, потере аппетита, повторной рвоте. Со временем присоединяется неврологическая симптоматика – нарушение тонуса мышц (гипотония, дистония, гипертонус), судороги, нарушение координации.

Болезнь затрагивает органы зрения: развивается атрофия зрительных нервов, дегенерация сетчатки, глазодвигательные нарушения. У большинства детей заболевание постепенно прогрессирует, нарастают признаки пирамидальных расстройств, появляются расстройства глотания, дыхательной функции.

Одним из детей, страдающих такой патологией, стал Пугачев Ефим, митохондриальный синдром которому был диагностирован в 2014 году. Его мама, Елена, просит помощи у всех неравнодушных людей.

Митохондриальный синдром у ребенка

Прогноз, к сожалению, на сегодняшний день чаще всего бывает неутешительным. Это связано как с поздней диагностикой болезни, отсутствием детальной информации о патогенезе, тяжелым состоянием пациентов, связанным с мультисистемностью поражений, так и с отсутствием единого критерия оценки эффективности терапии.

Таким образом, лечение подобных заболеваний находится еще в стадии разработки. Как правило, оно сводится к симптоматической и поддерживающей терапии.

Митохондриальные заболевания - это... Что такое Митохондриальные заболевания?

Митохондриа́льные заболева́ния — группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках эукариотов, в частности — человека.

Электронномикроскопическая фотография, показывающая митохондрии человека в поперечном сечении

Общие сведения

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии к детям обоих полов, так как сперматозоиды передают зиготе половину ядерного генома, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии. Патологические нарушения клеточного энергетического обмена могут проявляться в виде дефектов различных звеньев в цикле Кребса, в дыхательной цепи, процессах бета-окисления и т. д.

Не все ферменты и другие регуляторы, необходимые для эффективного функционирования митохондрий, кодируются митохондриальной ДНК. Большая часть митохондриальных функций контролируется ядерной ДНК^[1].

Можно выделить 2 группы митохондриальных заболеваний:

• Ярко выраженные наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, синдром MELAS, синдром MERRF и другие).
• «Вторичные митохондриальные заболевания», включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, мигрень, печеночная недостаточность, панцитопения, а также гипопаратиреоз, диабет, рахит и другие).

Наследование митохондриальных болезней

Митохондрии наследуются иначе, чем ядерные гены. Ядерные гены в каждой соматической клетке обычно представлены двумя аллелями (за исключением большинства сцепленных с полом генов у гетерогаметного пола ). Один аллель унаследован от отца, другой от матери. Однако митохондрии содержат собственную ДНК, причем в каждой митохондрии человека обычно содержится от 5 до 10 копий кольцевой молекулы ДНК (см. Гетероплазмия), и все они наследуются от матери. Когда митохондрия делится, копии ДНК случайным образом распределяются между ее потомками, а затем происходит удвоение ДНК. Если только одна из исходных молекул ДНК содержит мутацию, в результате случайного распределения такие мутантные молекулы могут накопиться в некоторых митохондриях. Митохондриальная болезнь начинает проявляться в тот момент, когда заметное число митохондрий во многих клетках данной ткани приобретают мутантные копии ДНК (пороговая экспрессия).

Мутации в митохондриальной ДНК происходят, по разным причинам, намного чаще, чем в ядерной. Это означает, что митохондриальные болезни достаточно часто проявляются из-за спонтанных вновь возникающих мутаций. Иногда темп мутирования увеличивается из-за мутаций в ядерных генах, кодирующих ферменты, которые контролируют репликацию ДНК митохондрий.

Схема строения митохондрии. Сложная структура митохондрии и наличие собственной кольцевой хромосомы, кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний

Дефекты и симптомы

Эффекты митоходриальных заболеваний очень разнообразны. Из-за различного распределения дефектных митохондрий в разных органах, мутация у одного человека может привести к заболеванию печени, а у другого — к заболеванию мозга. Величина проявления дефекта может быть большой или малой, и она может существенно изменяться, медленно нарастая во времени. Некоторые небольшие дефекты приводят лишь к неспособности пациента выдерживать физическую нагрузку, соответствующую его возрасту, и не сопровождаются серьёзными болезненными проявлениями. Другие дефекты могут быть более опасны, приводя к серьёзной патологии.

В общем случае, митоходриальные заболевания проявляются сильнее при локализации дефектных митохондрий в мышцах, мозге, нервной ткани,^[2] поскольку эти органы требуют больше всего энергии для выполнения соответствующих функций.

Несмотря на то, что протекание митохондриальных заболеваний сильно отличаются у разных пациентов, на основании общих симптомов и конкретных мутаций, вызывающих болезнь, выделено несколько основных классов этих заболеваний.

Типы заболеваний

Помимо относительно распространённой митохондриальной миопатии, встречаются:

• Митохондриальный сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD, MIDD, синдром MELAS) — это сочетание, проявляющееся в раннем возрасте, может быть вызвано мутацией митохондриального гена MT-TL1, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами;
• наследственная оптическая нейропатия Лебера (en:Leber's hereditary optic neuropathy (LHON)), характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (en:Wolff-Parkinson-White syndrome)
• рассеянный склероз и подобные ему заболевания;^{[источник не указан 371 день]}
• синдром Лея (Leigh) или подострая некротизирующая энцефаломиопатия : После начала нормального постнатального развития организма болезнь обычно развивается в конце первого года жизни, но иногда проявляется у взрослых. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания
• «Нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз» en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, тунельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция;
• Митохондриальная нейрогастроинтенстинальная энцефалопатия en:Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция и кахексией, нейропатия, энцефалопатия с изменениями белого вещества головного мозга

Диагностика

Для постановки диагноза митохондриального заболевания важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.

Эпидемиология

Изначально мутации мтДНК считались крайне редкими, однако исследование 3000 здоровых новорожденных на 10 наиболее известных патогенных мутаций, проведённое в 2008 году, выявило таковые у одного человека из 200.^[3] «Горячей точкой» в мтДНК оказалась позиция 3243, здесь часто происходит замена A-G, изменяющая функционирование гена MT-TL1.

Лечение

В настоящее время лечение митохондриальных заболеваний находится в стадии разработки, но распространённым терапевтическим методом служит симптоматическая профилактика с помощью витаминов ^[4]. Также в качестве одного из методов применяются пируваты ^[5].

Поскольку в сперматозоиде, который вносит половину хромосом будущего организма, содержится мало митохондрий, митохондриальная наследственность определяется, в основном, митохондриями яйцеклетки. Сейчас проводятся экспериментальные работы по экстракорпоральному (in vitro) оплодотворению с использованием переноса ядра оплодотворённой яйцеклетки в безъядерную цитоплазму другой яйцеклетки с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра).

См. также

Примечания

1. ↑ Scarpulla RC. Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells. J Cell Biochem. 2006.97(4):673-83. PMID: 16329141
2. ↑ Finsterer J (2007). «Hematological manifestations of primary mitochondrial disorders». Acta Haematol. 118 (2): 88–98. DOI:10.1159/000105676. PMID 17637511.
3. ↑ Elliott HR, Samuels DC, Eden JA, Relton CL, Chinnery PF (August 2008). «Pathogenic mitochondrial DNA mutations are common in the general population». Am. J. Hum. Genet. 83 (2): 254–60. DOI:10.1016/j.ajhg.2008.07.004. PMID 18674747.
4. ↑ «When Cells Stop Working» dated November 5, 2006 at Time Magazine
5. ↑ Tanaka M, Nishigaki Y, Fuku N, Ibi T, Sahashi K, Koga Y (2007). «Therapeutic potential of pyruvate therapy for mitochondrial diseases». DOI:10.1016/j.mito.2007.07.002. PMID 17881297.

Ссылки

На русском языке

На английском языке

Актуальные вопросы лечения митохондриальных нарушений uMEDp

Среди ярких событий современной медицинской науки одно из значимых мест занимает появление области, которую все чаще называют «митохондриальной медициной». Она интересна со многих точек зрения. Во-первых, как и полагается новому систематическому объединению, она знаменует собой выделение новых патологических процессов и нозологических форм. Во-вторых, ее безусловное прикладное значение определяется наличием специфической, так называемой энерготропной, терапии.

Первичные и вторичные митохондриальные нарушения

Ключевая область этого раздела медицины – наследственные синдромы, в основе которых лежат мутации генов, ответственных за митохондриальные белки (синдромы Кернса – Сейра, MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes), MERRF (myoclonic epilepsy with ragged red fibers), Пирсона, Барта и др.). Однако класс состояний, характеризующихся митохондриальной недостаточностью, отнюдь не ограничивается этими «первичными» митохондриальными заболеваниями. Огромное количество болезней включает в себя нарушения клеточного энергообмена в качестве «вторичных» звеньев патогенеза: синдром хронической усталости, мигрени, кардиомиопатии, гликогенозы, заболевания соединительной ткани, диабет, рахит, тубулопатии, панцитопения, гипопаратиреоз, печеночная недостаточность и др. Особое значение для практической медицины имеет изучение указанных нарушений в связи с разработкой в этой области эффективных методов терапевтической коррекции.

К настоящему времени наиболее изучены дефекты, связанные с дефицитом различных комплексов дыхательной цепи и некоторых ферментов матрикса. Появляются клинические описания дефекта и других ферментов, например, наружной митохондриальной мембраны [1], так что до полного представления о тонких механизмах митохондриальной дисфункции еще далеко, и часто речь идет о недостаточности митохондриальной функции в целом. Ткани и органы зависят от митохондриальной активности в различной степени [2–5]. В их ряду на первом месте стоят нервные элементы, затем сердечная и скелетная мышечная ткани, почки, эндокринные железы и печень. Увеличение количества митохондрий и их структурные нарушения широко определяются в эндотелиальных клетках, гладких миоцитах и перицитах различных сосудов [6].

К болезням, причиной которых являются мутации митохондриальных генов, относятся синдромы Кернса – Сейра (нарушения со стороны глаз, атаксия, мышечная слабость, нарушения сердечной проводимости и другие симптомы), Пирсона (вялость, нарушения со стороны крови, кишечника, поджелудочной железы), MELAS (энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды), оптическая нейропатия Лебера и многие другие. Причем описание таких синдромов продолжается и сейчас – так, в XXI веке уже опубликованы описания нескольких новых заболеваний.

Поскольку все митохондрии достаются новому организму только от цитоплазмы яйцеклетки, многие митохондриальные заболевания являются или спорадическими, или наследуются с нарушением законов Менделя – «внеядерное» или «цитоплазматическое» наследование по материнской линии. Распространенность этих болезней плохо изучена, но ясно, что они относятся к сравнительно редким наследственным заболеваниям. Отсюда и малый интерес широкого круга медиков к митохондриальной патологии.

Однако эти заболевания, хотя и создали ядро «митохондриальной медицины», отнюдь не составляют всего ее спектра. В последние годы внимание медиков начал все больше приковывать следующий факт: несмотря на наличие в митохондриях собственной ДНК, кодируются ею всего около 2% белков, используемых в митохондриях. Иными словами, 98% наследственной информации о митохондриальных белках заложено в ядре, а значит, количество наследственных митохондриальных нарушений, связанных с ядерными мутациями, должно быть несоизмеримо больше тех, о которых упоминалось выше. А известно их на сегодняшний день не так много (среди них различные формы младенческих миопатий, болезни Альперса, Лея, Барта, Менкеса, синдромы недостаточности карнитина, некоторых ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи), что понятно – маленькую митохондриальную ДНК гораздо легче изучать, чем гигантский ядерный геном. Таким образом, значительное число таких состояний сейчас можно предсказать только гипотетически.

Интенсивное изучение признаков болезней клеточной энергетики приводит к еще более важному выводу: распространенность состояний, связанных с митохондриальной недостаточностью, не ограничивается наследственными синдромами, вызываемыми мутациями генов, непосредственно ответственных за митохондриальные белки. Умеренные нарушения клеточной энергетики могут не проявляться в виде самостоятельного заболевания, однако сказываются на характере течения других болезней. Широчайший круг других заболеваний включает в себя те или иные нарушения клеточной энергетики как вторичные звенья патогенеза. 

Проведенные недавно в нашем институте исследования группы из 100 детей, поступивших в генетическую клинику с недифференцированными нарушениями физического и нервно-психического развития, показали, что у 49 из них отмечены нарушения клеточного энергообмена. Кроме того, нами выявлено влияние митохондриальной недостаточности на характер послеожогового рубцевания у детей, течение тонзиллитов, некоторых кардиологических, наследственных соединительнотканных, урологических и других заболеваний. Изучение этих патологических состояний и распространение информации о важности анализа энергетических дисфункций тем более актуально, что в настоящее время существуют действенные методы коррекции митохондриальной недостаточности, которые помогают в лечении перечисленных выше, не всегда истинно «митохондриальных» заболеваний.

Многие факторы окружающей среды и лекарственные препараты, вероятно, представляют собой существенную причину патологических изменений митохондрий. К этим факторам относится действие алкилирующих агентов (например, нитрозамины из окружающей среды), гидроксильных радикалов, высоких доз ультрафиолетового и ионизирующего излучений, лекарственных препаратов (бриостатин, азидотимидин), других химических агентов (аллоксан, цианиды, моноокись углерода и др.). Причиной митохондриального повреждения может быть и недостаточность некоторых микроэлементов, например селена. Во многих случаях чувствительность митохондриальной ДНК к действию повреждающих факторов окружающей среды в несколько раз выше по сравнению с чувствительностью ядерного генома. В целом область патогенетически целесообразного использования препаратов, воздействующих на митохондрии, включает в себя:

Лечение:

• митохондриальных болезней;
• «вторичных» (эндогенных и экзогенных) митохондриальных нарушений при других заболеваниях и состояниях.

Профилактика:

• возможных осложнений различных заболеваний у пациентов с энергодефицитным диатезом;
• преждевременных патологических нарушений, связанных с пожилым возрастом.
• Реабилитационные мероприятия при различных хронических заболеваниях.

Кроме того, целесообразно применение энерготропных препаратов в качестве стимуляторов адаптационных процессов при заболеваниях, не несущих митохондриальной дисфункции в качестве патогенетической составляющей. Эта область наименее изучена, однако, по нашим данным, повышенная митохондриальная пролиферация может обладать важным адаптационным потенциалом, компенсирующим функциональный дефект при некоторых заболеваниях (например, при врожденных структурных миопатиях).

Общая характеристика энерготропных препаратов

Потенциальные возможности лечения митохондриальных болезней распределяются по трем основным направлениям [7]:

1.  Применение фармакологических препаратов и биологически активных добавок.
2.  Модификация макронутриентной поддержки, диетотерапия.
3.  Использование реабилитационных методов лечебной физкультуры.

Терапевтические подходы к лечению митохондриальных болезней подразделяются на семь категорий [8]:

1.  паллиативная терапия;
2.  удаление вредных метаболитов;
3.  применение искусственных акцепторов электронов;
4.  применение метаболитов и кофакторов;
5.  применение поглотителей кислородных радикалов;
6.  генная терапия;
7.  генетическое консультирование.

Большая группа лекарственных препаратов, которые принято называть метаболическими, пользуется чрезвычайной популярностью у широкого круга врачей. Можно без преувеличения сказать, что лекарства и нелекарственные средства, в разных количествах и соотношениях содержащие аминокислоты и пептиды, витамины и витаминоподобные вещества, коферменты и микроэлементы, применяются во всех областях медицины и по любому поводу. Такая популярность, очевидно, может объясняться как их эффективностью при лечении разнообразных патологических состояний, так и относительной безвредностью. Это сочетание факторов приводит к тому, что врачу легче назначить тот или иной препарат «на всякий случай», чем разбираться в целесообразности такого назначения. В результате из-за бездумного применения, из-за отсутствия методологической базы страдает эффективность лечения, что, в свою очередь, часто порождает сомнение в его принципиальной результативности. Все это диктует необходимость создания рациональной концепции применения лекарственных средств, относимых к метаболическим [9].

Важная группа таких препаратов представлена так называемыми энерготропными средствами, то есть средствами, усиливающими интенсивность обмена энергии на клеточном уровне. Наибольшее значение в контексте настоящей статьи имеют препараты (в таблице представлены некоторые из них), воздействующие на процессы, происходящие в универсальных клеточных органеллах – митохондриях. Митохондрии выполняют много функций, однако их основная задача – образование молекул аденозинтрифосфата (АТФ) в биохимических циклах клеточного дыхания. Накопленная энергия в последующем используется в других участках клетки. 

Нарушения функций митохондрий относятся к важнейшим (часто ранним) этапам повреждения клеток. Эти нарушения ведут к недостаточности энергообеспечения клеток, к нарушению многих других важных обменных процессов, к дальнейшему развитию клеточного повреждения, вплоть до гибели клетки. Для клинициста оценка степени митохондриальной дисфункции имеет существенное значение как для формирования представлений о сути и степени происходящих на тканевом уровне процессов, так и для разработки плана терапевтической коррекции патологического состояния. Степень выраженности патологического процесса в том или ином органе связана со степенью зависимости его тканевых элементов от эффективности аэробного окисления.

Несмотря на то что в основе митохондриальных заболеваний могут быть сотни первичных биохимических дефектов, основные изученные звенья патогенеза, на которых и основаны современные подходы к коррекции митохондриальной недостаточности, связаны с нарушением реакций окисления пирувата до ацетил-КоА с помощью пируватдегидрогеназного комплекса; окисления ацетил-КоА до углекислого газа и образования восстановленных носителей электронов NADH и FADh3; реокисления восстановленного коэнзима Q ферментами электронно-транспортной цепи внутренней митохондриальной мембраны; транспорта свободных жирных кислот через мембрану митохондрии в виде эфиров карнитина; окислительного дезаминирования аминокислот с последующим поступлением их углеродного скелета в цикл Кребса; перекисного окисления и образования свободных радикалов.

Оценка достоверной эффективности энерготропных препаратов при митохондриальных болезнях сложна по многим причинам [7]. Вариабельность комплексных фенотипов затрудняет сравнение даже двух отдельно взятых больных с одним и тем же заболеванием. Поражение различных органов усложняет сравнительную оценку эффективности результата в целом. Большой проблемой является отсутствие четких критериев оценки динамики заболевания, наиболее выраженные признаки которого – это такие спорадические события, как инсультоподобные эпизоды или судороги.

Все это во многом объясняет тот факт, что, проанализировав в огромной работе 1335 источников о лечении митохондриальных болезней, Джералд Пфеффер (G. Pfeffer) и соавт. [7] смогли отобрать только 12 исследований, строго соответствующих критериям рандомизированного клинического исследования, причем в большинстве случаев они касались воздействия на нервно-мышечные проявления митохондриальных заболеваний с возможностью долговременной оценки таких признаков, как мышечная сила.

Проблема выбора дозы энерготропных препаратов

Сложность проблемы определяется, в частности, двумя факторами: во-первых, бытующим требовательным ожиданием заместительного эффекта при терапии митохондриальных болезней, а во-вторых, недоверием многих клинических биохимиков и фармакологов к возможности легкого введения тех или иных органических молекул внутрь митохондрии. Исходя исключительно из подобных теоретических соображений, ставятся, например, под сомнение как обоснованность применения янтарной кислоты, одного из ключевых метаболитов митохондрий, так и достоверность наблюдаемых позитивных эффектов этого препарата. Однако недавними исследованиями М.Н. Кондрашовой и сотрудников ее школы показано, что терапевтический эффект янтарной кислоты основан не на заместительном принципе, а на сигнальном. Таким образом, чтобы получить эффект, совершенно не нужно заполнять все митохондрии во всех клетках организма янтарной кислотой путем искусственного введения в больших количествах, достаточно назначить микродозы (5–10 мг/кг/сут). В нашей работе, используя новые диагностические приемы с применением транскутанного мониторирования рО2 и рСО2, мы выявили наличие подобного эффекта у L-карнитина. Вполне вероятно, что подобный же принцип может быть применен и к другим лекарственным веществам, используемым в терапии полисистемных нарушений цитоэнергетики.

Кроме того, в настоящий момент недоверие к возможности введения тех или иных молекул в митохондрию значительно поколеблено благодаря открытию большого и сложного комплекса транспортных систем, обслуживающих эти органеллы [10]. Нельзя не упомянуть о работах, показывающих эффективность применения энерготропных препаратов в достаточно высоких дозах. Так, в работе Р. Боулса [11] описана эффективность применения больших доз коэнзима Q10 (10 мг/кг/сут, но не более 200 мг в сутки) и L-карнитина (100 мг/кг/сут, но не более 2 г в сутки) в лечении синдрома циклической рвоты и других состояний, предположительно связанных с митохондриальными дисфункциями, – мигренозной головной боли, миалгии и синдрома множественных локальных болей.

В настоящее время нет единого понимания, какая длительность курса может быть оптимальной при энерготропной терапии. Естественно, во многих случаях (например, при лечении хронических заболеваний) необходимо достаточно длительное лечение, особенно если принимать во внимание вероятность заместительного механизма действия. Однако, исходя из практического опыта многих клиницистов и с учетом рекомендаций патофизиологов, длительное постоянное применение энерготропных препаратов (во всяком случае некоторых) не нужно. Целесообразнее применять схемы с периодическими назначением (1–3 месяца) и отменой (примерно на такой же или несколько больший период). Таким образом, совершенно актуально использование как высокодозовых и длительных, так и низкодозовых кратковременных схем применения энерготропных препаратов. Поскольку выявление сигнальных и заместительных составляющих эффекта для большинства энерготропных препаратов – дело будущего, выбор схемы применения до сих пор зависит от искусства врача.

Коэнзим Q10

Коэнзим Q (коэнзим Q10, убихинон, витамин Q10) – небольшая жирорастворимая молекула, непосредственно участвующая в транспорте электронов по дыхательной цепи митохондрий. Она свободно диффундирует в мембранном бислое и помимо электронов передает ферментному комплексу III также и протоны, которые захватывает из водной среды. Убихинону свойственны витаминоподобные функции. Будучи введенным в организм, он оказывает значительный антиоксидантный эффект, повышает продукцию АТФ и стабилизирует состояние кальциевых каналов.

Коэнзим Q – один из наиболее распространенных и эффективных энерготропных препаратов [12, 13]. В суточных дозах 300–1500 мг он эффективен при дефиците убихинона, дефектах второго и третьего ферментных комплексов дыхательной цепи, клинически выражающихся в синдроме MILS (maternally inherited Leigh syndrome), синдромах MERRF, MELAS и Кернса – Сейра. Его высокая клиническая эффективность в лечении атаксии Фридрейха и других нейродегенеративных заболеваний показана в нескольких работах [14].

Эффект высоких доз коэнзима Q10 (600 мг 2 раза в день перорально в течение двух месяцев) у больных с синдромом MELAS, прогрессирующей наружной офтальмоплегией и некоторыми другими формами митохондриальных болезней был изучен в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [7, 15]. Было показано, что на фоне увеличения концентраций коэнзима Q10 в крови снижался уровень лактата при кратковременной, но не при долгосрочной нагрузке. Достоверных изменений других биохимических показателей отмечено не было.

Так же как и для многих других энерготропных препаратов, примеры эффективного применения коэнзима Q10 часто можно обнаружить в работах, посвященных терапии состояний, связанных с различными вторичными проявлениями тканевой гипоксии. Так, Д.М. Ароновым и соавт. [16] было проведено рандомизированное проспективное исследование коэнзима Q10 (препарат Кудевита®) в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью II–III функционального класса. Пациенты основной группы принимали препарат в дозе 150 мг/сут: по 2 капсулы (60 мг) утром и 3 капсулы (90 мг) вечером. Одновременно пациенты основной и контрольной групп получали стандартную терапию, показанную при данном заболевании. В процессе исследования не назначали препараты, влияющие на метаболизм миокарда, кардиопротекторы и антиоксиданты (триметазидин, мельдоний, оксиметилэтилпиридина сукцинат, инозин, аденозинтрифосфат, кокарбоксилаза, витаминные и иные метаболические средства). Длительность наблюдения составила 3 месяца.

В результате было показано, что лечение больных хронической сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца и перенесенного инфаркта миокарда, находящихся на поликлиническом наблюдении, оказало за относительно небольшой отрезок времени существенное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. При этом препарат способствовал снижению диастолического артериального давления, достоверному улучшению физической работоспособности, сократительной функции сердца и гемодинамики по данным ультразвукового исследования (УЗИ), улучшению картины электрокардиограммы (ЭКГ), указывающей на положительные сдвиги в метаболизме миокарда, липидного профиля плазмы крови. Клинически отмечалось уменьшение количества и выраженности приступов боли в груди; уменьшалась частота приема нитроглицерина.

Препараты, содержащие коэнзим Q10, хорошо знакомы врачам разных специальностей, но до недавнего времени они не могли широко применяться в лечебной практике, так как были представлены в России в виде БАД. Кудевита® в настоящее время является единственным зарегистрированным в России безрецептурным лекарственным препаратом с активным действующим веществом убидекаренон (коэнзим Q10) и, несомненно, поможет более успешно лечить различные заболевания у детей.

L-карнитин

Карнитин – низкомолекулярное соединение, производное аминомасляной кислоты. В тканях млекопитающих присутствует только L-стереоизомер (левокарнитин), именно он биологически эффективен. Карнитин принимает непосредственное участие в катаболизме липидов, обеспечивая перенос длинноцепочечных жирных кислот в виде сложных эфиров (ацилкарнитинов) из цитоплазмы через наружную и внутреннюю митохондриальные мембраны в матрикс митохондрий. Внутри митохондрий транспортированные жирные кислоты подвергаются бета-окислению с образованием ацетил-КоА, который служит субстратом для цикла трикарбоновых кислот Кребса и последующего синтеза АТФ в организме. Наряду с этим окисление жирных кислот – главный путь кетогенеза, а кетоновые тела являются дополнительным энергетическим источником для периферических тканей и головного мозга. 

Влияние карнитина на жировой обмен осуществляется также его участием в цитоплазматическом синтезе жирных кислот путем обратного переноса необходимых для этого ацетильных групп митохондриального ацетил-КоА через митохондриальную мембрану в цитоплазму. Помимо перечисленного, карнитин регулирует отношение «ацил-КоА/свободный КоА» в митохондриях. Связывая ацильный радикал, он высвобождает КоА и тем самым активирует интенсивность энергетического метаболизма в тканях. Исключительное значение карнитина становится очевидным в условиях высокого расходования энергетических ресурсов – при заболеваниях, усиленных физических или эмоциональных нагрузках, а также при недостаточном питании. После истощения запасов углеводов липиды становятся главным источником синтеза АТФ в организме.

Другая важная функция карнитина заключается в его способности образовывать соединения с различными органическими кислотами, являющимися промежуточными продуктами окислительных процессов. Данные вещества, накапливаясь в митохондриях и цитоплазме клеток, оказывают мембранотоксическое действие и ингибируют активность ряда ферментов. Выведение этих токсичных органических соединений из организма происходит через почки в виде ацилкарнитинов.

Левокарнитин высокоэффективен при лечении как первичных форм дефицита карнитина, так и широкого круга заболеваний, связанных со вторичным снижением его содержания в организме. Кроме того, занимая уникальное положение относительно митохондрии и стимулируя приток в нее энергосубстратов, карнитин является универсальным стимулятором тканевого энергообмена, что актуально не только в отношении компенсации энергодефицита, но и в отношении компенсаторной адаптации практически к любым структурно-функциональным дефектам. Данные об эффективности применения препаратов L-карнитина у больных митохондриальными заболеваниями достаточно многочисленны [13, 17], хотя чаще описывают их применение в комплексе с другими энерготропными средствами (см. ниже). 

Отдельно следует упомянуть о важности применения L-карнитина при формах его наследственной недостаточности. В качестве примера упомянем работу Е.А. Николаевой и соавт. [18], в которой была показана эффективность применения препарата Элькар® в дозе 800 мг/сут с двухлетнего возраста у больного с первичным системным дефицитом карнитина. Динамическое наблюдение в течение 2 лет показало выраженное улучшение самочувствия и состояния мальчика на фоне терапии Элькаром. Ребенок и его родители не предъявляли жалоб, связанных с лечением препаратом, физическое развитие в возрасте 4 лет было средним (вырос на 19 см), мышечный тонус физиологическим. В результате лечения отмечены положительные изменения со стороны сердца, улучшились биохимические показатели крови.

Креатин

Моногидрат креатина представляет собой дополнительный источник энергии. В отличие от нестабильных форм – чистого креатина и фосфата креатина, – моногидрат креатина прекрасно всасывается и с успехом применяется в спортивной медицине. Отмечена его эффективность в лечении различных митохондриальных болезней: синдромов Лея, Кернса – Сейра, MELAS и др. [14, 19–21]. Однако существуют и противоположные данные, не подтверждающие его эффективность при митохондриальных болезнях [12].

В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании [7, 22, 23] эффективности моногидрата креатина, применяемого в течение трех недель (4–10 г в сутки) у больных синдромом MELAS и митохондриальной миопатией, отмечено достоверное увеличение мышечной силы и снижение уровня лактата после нагрузки. В двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях у больных с прогрессирующей наружной офтальмоплегией и митохондриальной миопатией [24] (20 г в сутки в течение месяца) и у больных с хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегией и с синдромом Кернса – Сейра [25] (150 мг/кг в течение 6 недель) клиническая эффективность моногидрата креатина не выявлена.

Дихлорацетат

Дихлорацетат – активатор пируватдегидрогеназы – уже значительное время активно изучается в качестве возможного средства исправления митохондриальных функций [12]. В ряде работ показана его эффективность при лечении синдрома MELAS [26, 27], дефицита пируватдегидрогеназного комплекса [28], а также при исправлении митохондриальных функций в опухолевых клетках, ведущем к позитивному эффекту при лечении рака. Некоторые исследователи столь высоко оценивают его лечебный потенциал, что назначают этот препарат несмотря на то, что применение дихлорацетата (в частности в суточных дозах 25 мг/кг) может вызывать развитие периферических полиневропатий [29].

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании эффективности дихлорацетата у больных с различными митохондриальными заболеваниями [7, 30] (50 мг/кг в сутки в течение недели двумя курсами с интервалом три месяца) было отмечено значительное снижение концентраций лактата, пирувата и аланина в крови (в покое и после нагрузки), а в мозге – значительное снижение соотношения «лактат/креатин» и повышение соотношений «холин/креатин» и «ацетиласпартат/креатин». В других подобных работах [28, 31, 32] была также отмечена нормализация уровня лактата (а в первых двух из этих работ – и пирувата) после приема дихлорацетата.

Янтарная кислота

Сукцинат – один из эффективных медиаторов транспорта электронов, успешно использующийся при острых нарушениях тканевого дыхания. В отношении хронических расстройств целесообразность его применения спорна, однако в научной литературе приводятся описания эффективности сукцината при недостаточности I дыхательного комплекса [33] и при синдроме MELAS (длительная монотерапия суточной дозой 6 г) [34].

Фолиевая кислота

Фолиевая кислота – водорастворимый витамин (В9), необходимый в первую очередь при активной репликации ДНК, то есть делении клеток. Однако описан выраженный положительный эффект этого витамина в суточной дозе 1–2,5 мг/кг при синдроме Кернса – Сейра [33].

L-аргинин

L-аргинин – незаменимая для детей аминокислота, снабжающая азотом систему NO-синтаз. В настоящее время растет число указаний [12] на эффективность применения L-аргинина при синдроме MELAS, в частности, в отношении терапии инсультоподобных эпизодов и сердечно-сосудистых нарушений. Так, например, с использованием позитронно-эмиссионной томографии показано, что применение L-аргинина эффективно при лечении кардиомиопатии при синдроме MELAS [35].

Другие вещества

Наряду с вышеперечисленными, к веществам, несомненно позитивно влияющим на клеточный энергообмен, относят витамин Е (альфа-токоферол), витамин С (аскорбиновая кислота), липоевую кислоту, глутатион, рибофлавин, тиамин и др. Однако в литературе, посвященной митохондриальным болезням, пока не находится четких доказательств их эффективности (по крайней мере, в моноварианте), хотя эти вещества часто используются в комплексных схемах энерготропной терапии.

В настоящее время в различных, в первую очередь экспериментальных, работах активно исследуются новые вещества, представляющие собой потенциально перспективные препараты для лечения митохондриальных заболеваний – антиоксиданты в соединении с трифенилфосфониевым катионом (митохинон, MitoVitE, MitoTEMPOL, MitoPBN, смесь Скулачева), тролокс, SS-пептиды (Szeto-Schiller peptides) [14, 36, 37], ресвератрол [38], препараты, влияющие на сборку дыхательных комплексов [39], оптимизирующие обмен кальция [40], активаторы митохондриального биогенеза [41] и др.

Комплексная энерготропная терапия

Спектр потенциальных патологических нарушений клеточного энергообмена чрезвычайно велик (повреждения различных звеньев цикла Кребса, дыхательной цепи, бета-окисления и др.). Хотя перечень энерготропных препаратов также достаточно широк, далеко не всегда имеется возможность выявить конкретное точечное повреждение митохондрий и точно подобрать подходящий лекарственный препарат. В связи с этим наиболее эффективными в широкой клинической практике могут быть комплексы энерготропных препаратов, обладающих способностью воздействовать сразу на несколько ключевых этапов клеточного энергообмена. При этом на первое место по значимости выдвигаются такие препараты, как L-карнитин, коэнзим Q10, цитохром С и их комплексы с другими вышеперечисленными лекарственными средствами [42–44]. Схемы лекарственной коррекции цитоэнергетической недостаточности у детей активно разрабатываются в настоящее время в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии и в Российском национальном исследовательском медицинском университете им. Н.И. Пирогова.

Так, данные Е.А. Николаевой свидетельствуют о том, что при митохондриальных энцефаломиопатиях комплексная энерготропная терапия позволяет добиться существенного клинического эффекта во всех сферах проявления патологического процесса. Результатом лечения является нарастание массы тела, уменьшение выраженности сердечно-сосудистых нарушений, снижение частоты приступов рвоты, судорог, уменьшение выраженности проявлений энцефалопатии и миопатии, снижение утомляемости. Некоторые примеры свидетельствуют о том, что эффективность правильно подобранной энерготропной терапии даже при тяжелых «первичных» митохондриальных синдромах может быть поразительной. В качестве одного из примеров можно привести историю болезни ребенка с синдромом Барта – одним из таких синдромов, клиническая картина которого характеризуется задержкой роста и психомоторного развития, миопатией, кардиомиопатией, нарушениями со стороны крови. Многолетнее лечение комплексом препаратов, включавшим в себя коэнзим Q10, цитохром С, L-карнитин (Элькар) и некоторые другие, привело к тому, что в подростковом возрасте главной проблемой этого мальчика с тяжелым наследственным заболеванием стали попытки избежать постановки на воинский учет.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании [7, 14, 45] у больных с такими митохондриальными заболеваниями, как синдром Кернса – Сейра, синдром MELAS, хроническая наружная офтальмоплегия, оптическая нейропатия Лебера, митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия, а также с митохондриальными заболеваниями с редкими точковыми мутациями была проведена оценка двухмесячного комплексного применения креатина, коэнзима Q10 и липоевой кислоты. В этой работе выявлено статистически достоверное снижение уровней лактата в плазме крови и 8-изопростана – в моче. У больных с синдромом MELAS отмечено также нарастание массы тела (не за счет жировой ткани). Есть указания [46] на то, что в лечении митохондриальных болезней (как психических, так и соматических нарушений) могут быть эффективны комплексы, содержащие коэнзим Q10 (200–400 мг/сут) и рибофлавин (100–400 мг/сут), в некоторых случаях с добавлением витамина С (1000 мг/сут), витамина Е (400 МЕ/сут), карнитина (2000 мг/сут), креатина (5000 мг/сут) и магнезии (250–500 мг/сут).

При заболеваниях, включающих в свой симптомокомплекс «вторичную» митохондриальную недостаточность, также можно добиться улучшения качества жизни больных. Приведем весьма «эффектный» пример: у низкорослых детей c различными неэндокринными наследственными заболеваниями на фоне лечения энерготропными препаратами – L-карнитином (Элькар), коэнзимом Q10 и другими – удается достичь значительной стимуляции роста – до 6–7 см в год. При некоторых заболеваниях благодаря энерготропной терапии впервые была продемонстрирована возможность относительного успеха в лечении (например, при лечении синдрома Ретта и туберозного склероза отмечено улучшение когнитивных и эмоциональных функций). Существенный позитивный эффект применения энерготропных препаратов наблюдался и в ряде других отделений нашего института: урологическом (при комплексном лечении гидронефроза и гиперактивного мочевого пузыря), ожоговом центре (при реабилитации детей после ожогов), кардиологии (при лечении кардиомиопатий, миокардиодистрофии и нарушений сердечного ритма), пульмонологии (при лечении ряда хронических заболеваний легких) и др.

Применение средств метаболической коррекции позволило оказать существенное влияние на состояние здоровья детей дошкольного возраста с различными вариантами нарушения речевого развития (общее недоразвитие речи, дислалия, задержка психоречевого развития), у детей с соединительнотканной дисплазией и в группе так называемых часто болеющих детей. Эти работы выполнялись нами совместно со специалистами Российского государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова (группа С.О. Ключникова). В лечении этих групп детей были применены комплексы, включающие коэнзим Q10, L-карнитин (Элькар), ряд других энерготропных препаратов. Указанное лечение дети получали, как правило, длительно, в течение 2–3 месяцев, после чего они проходили повторное обследование, позволившее выявить существенную положительную динамику в состоянии здоровья. Отмечались минимизация предъявляемых жалоб, улучшение сна и аппетита, исчезновение или снижение выраженности ряда клинических признаков заболеваний, нормализация лабораторных показателей; возрастала выносливость в отношении физических и интеллектуальных нагрузок.

Заключение

Все вышесказанное свидетельствует о необходимости научно-прикладных разработок, направленных на создание современных принципов энерготропного лечения (по отработке состава энерготропных комплексов, тщательному подбору доз активных веществ, определению оптимальных схем назначения, в том числе с учетом хронобиологических ритмов). Приведенные выше примеры свидетельствуют о необходимости именно комплексного использования таких средств. Однако при каждой нозологической форме должны разрабатываться свои специализированные комплексы, включающие патогенетически наиболее значимые компоненты клеточного энергообмена (например, коэнзим Q10, L-карнитин, цитохром С, янтарная кислота и др.). 

Митохондриальная дисфункция и заболевания мозга, связанные с возрастом

Автор: д-р Меркола

В последние годы становится все более очевидно, что так называемые здоровье и болезни в действительности связаны с функционированием митохондрий - крошечных органелл внутри клеток, которые играют важную роль в производстве аденозинтрифосфата (АТФ), который требуется для всех биологических функций.

Если митохондрии функционирует неправильно, риск хронических дегенеративных заболеваний радикально возрастает. Неудивительно, что оптимизация митохондрий также несоизмеримо важна для увеличения продолжительности жизни.

Ваш мозг, будучи наиболее зависимым от энергии органом (потребляющим до 20 процентов энергии, используемой всем телом), ​​особенно чувствителен к нарушению ее производства из-за неисправности митохондрий, и исследователи предполагают, что в первую очередь из-за этого он становится восприимчив к возрастным заболеваниям.

Митохондриальная дисфункция и возрастные заболевания мозга

Упомянутые исследования, опубликованные в майском номере Cell Reports, поддерживают «биоэнергетическое объяснение высокой восприимчивости мозга к старению». С возрастом ваши митохондрии имеют тенденцию уменьшаться в количестве и функциональности, и эта связанная с возрастом дисфункция вызвана нарушением производства АТФ и увеличением окислительного повреждения.

Хотя большинство методов исследования воздействуют химическими стрессорами на клетки, чтобы имитировать их старение, группа Салка, во главе с Расти Гейджем, профессором лаборатории генетики Салка, использовала новый подход, ранее разработанный Гейджем, который непосредственно преобразует клетки кожи в нейроны, которые называются «индуцированными» или iNs, что позволило им наблюдать эффекты естественного старения на митохондрии.

Митохондриальные гены, связанные с производством энергии, отключаются у пожилых людей

Для упомянутого исследования команда собрала клетки кожи людей в возрасте от новорожденных до 89 лет, а затем создала iNs каждого донора. Затем они изучали митохондрии в каждом из образцов с использованием различных методов.

Интересно, что хотя митохондрии в клетках кожи не сильно отличались в зависимости от возраста, как только клетки были преобразованы в нейроны, возникали существенные различия.

В iNs пожилых людей митохондриальные гены, связанные с генерацией энергии, были отключены. Митохондрии были также менее плотными и более фрагментированными и генерировали гораздо меньшее количество энергии. Потенциал митохондриальных мембран был в среднем на 43 процента ниже в старых iNs по сравнению с молодыми.

«Практически каждая область, которую мы рассматривали - функциональная, генетическая и морфологическая - имела дефекты», сказал Джером Мертенс, штатный ученый Салка и соавтор исследования.

Ученые также отметили, что различия в восприимчивости к митохондриальному старению между типами клеток зависят от уровня окислительного фосфорилирования, которое выполняет данная клетка, и что «метаболический профиль нейронов может сделать их особенно уязвимыми для митохондриального старения».

Митохондриальная функция важна для защиты от опухолей

Помимо превращения пищи, которую вы едите, в энергию, ваши митохондрии имеют и другие крайне важные функции.

Например, они выступают в качестве координатора апоптоза, или запрограммированной смерти клеток – это важный процесс, который обеспечивает гибель неисправных клеток, которые в противном случае могут превратиться в опухоли.

В течение жизни клетки повреждение неизбежно будет происходить. После того, как оно достигает определенного порогового значения, в клетку передаются сигналы с инструкцией к саморазрушению.

Ваши митохондрии определяют, был ли достигнут этот порог, и являются инициаторами последующей программы клеточного самоубийства.

Если митохондрии не функционируют, они не могут правильно определить, когда достигнут порог повреждения, и / или не могут передать поврежденной клетке сигнал к апоптозу. Результат очевиден: в конечном итоге сильно поврежденные клетки остаются, накапливаясь и способствуя дальнейшей дисфункции.

Кроме того, для того, чтобы произошел каскад действий апоптоза, требуется поступление энергии. Таким образом, даже если ваши митохондрии способны определить, что порог был достигнут, и могут подать сигнал апоптоза, если энергии недостаточно, дефектные клетки выживут и продолжат размножаться. Так, в двух словах, дисфункциональные митохондрии в конечном итоге вызывают рак.

Пероксинитрит скорее всего вызывает большинство повреждений

В то время как ваши митохондрии могут быть повреждены различными способами, по большей части это происходит из-за супероксидных свободных радикалов, которые создаются, когда электроны вытекают из цепи переноса электронов (ETC) и вступают в реакцию с кислородом. Это нормальный и здоровый процесс, но когда создается избыток супероксида, это повреждает ДНК в ваших митохондриях.

Что вызывает избыточную утечку электронов из ETC в ваших митохондриях? Если вкратце, отсутствие метаболической гибкости и сжигание более высокого процента углеводов, чем жира, что позволяет просачиваться гораздо большему количеству электронов, которые соединяются с молекулярным кислородом и образуют супероксид.

С таким именем, как супероксид, кажется, что эта молекула будет крайне разрушительной и опасной, но она относительно доброкачественна. Считалось, что его превращение в перекись водорода и связь с железом (реакция Фентона) для образования свободного гидроксил-радикала вызывало большую часть вреда.

Однако эта точка зрения радикально изменилась в нынешнем столетии. Сейчас понятно, что в то время как гидроксил-радикалы разрушительны, они не перемещаются далеко, только на расстояние одного белка, и их повреждение относительно ограничено. Основная проблема поколений избытка супероксида в том, что он доступен для связи с оксидом азота и образования, вероятно, самой опасной молекулы в вашем теле, пероксинитрата.

Воздействие электро-магнитных полей

Я только провел сотни часов за чтением тысяч страниц по этой теме и дописал 30-страничный доклад для рецензируемой публикации, который в деталях рассказывает о том, как можно использовать молекулярную биологию, чтобы понимать и устранять большинство хронических заболеваний.

Я надеюсь разместить его на сайте в конце года после того, как он будет принят к публикации в журнале. Но если вкратце, когда вы не сжигаете излишек жира в качестве топлива и способствуете образованию избытка супероксида, а затем подвергаетесь воздействию электромагнитных полей (ЭМП), создается «идеальный шторм» из ДНК, клеточного белка и разрушения мембраны.

Это приводит к радикальному увеличению высвобождения оксида азота, который почти мгновенно соединяется с супероксидом и создает огромные уровни пероксинитрата, который запускает каскад деструктивных событий в клеточной и митохондриальной ДНК, мембранах и белках.

Хотя все эти биологические повреждения вызывают беспокойство, именно разрывы нитей ДНК наиболее серьезны, так как они приведут к радикальному увеличению воспаления и практически любым дегенеративным заболеваниям. К счастью, ваше тело имеет возможность восстановиться с помощью семейства ферментов, называемых PARP (поли-АДФ-рибоза полимераза). Это очень эффективная система, которая прекрасно работает, пока ей хватает топлива.

А какое это топливо? Это NAD+, о котором вы, возможно, что-то слышали в новостях за последнее время. Когда избыточный пероксинитрат активирует PARP для восстановления повреждений ДНК, он потребляет NAD+ и если он кончается, вы не можете возместить ущерб, что, вероятно, является центральной причиной большинства болезней, которые мы наблюдаем в современном мире.

Ранее я уже писал о ЭМП и о том, как вы можете уменьшить их воздейтвие. Ключевым моментом здесь является понимание того, что сочетание воздействия ЭМП и неспособности сжигать жир в качестве основного топлива вызывает цепной каскад биологического разрушения, который мы наблюдаем в настоящее время.

Эффективное сжигание жира минимизирует повреждение митохондрий

Так что, надеюсь, вы теперь еще более мотивированы на оптимизацию своего рациона. Центральная тема моей книги «Жир в качестве топлива», которая подробно рассказывает о стратегиях, направленных на сведение к минимуму производства избыточного супероксида, обучая ваше тело сжигать жир в качестве основного топлива.

Мы обнаруживаем, что отклонение от диеты наших предков - массовое распространение обработанных, ненатуральных продуктов, а также чрезмерное количество добавленного сахара, чистых углеводов и промышленных жиров, ответственны за большую часть вреда.

Диета с высоким содержанием углеводов и обработанных пищевых продуктов не позволяет вашему организму эффективно сжигать жир в качестве основного топлива, а сжигание жиров и кетонов гораздо более эффективно и вызывает намного меньше окислительного стресса, чем сжигание углеводов. Таким образом, основная диетическая стратегия для оптимизации митохондриального здоровья - потреблять правильное топливо.

После того, как вы стали эффективно сжигать жир, вы автоматически уменьшаете окислительный стресс митохондрий, что крайне важно. Другие эффективные стратегии включают в себя ограничение калорий (голодание) и тренировки (см. ниже).

Время приемов пищи - еще один важный фактор. Одна из худших вещей, которые вы можете сделать для ваших митохондрий - регулярно есть перед сном. В идеале, вы должны съесть последний прием пищи по крайней мере за три часа перед сном.

Из-за насыщения организма пищей в тот момент, когда он нуждается в ней меньше всего (так как вы спите), в конечном итоге формируются избыточное количество свободных радикалов, из-за которых затем происходит повреждение митохондриальной ДНК. Избыток углеводов, в частности, приводит к резервированию электронов, что вызывает выработку супероксида.

Более того, вы у вас высокий уровень железа - что бывает гораздо чаще, чем низкий - в сочетании с большим количеством супероксида, в результате химической реакции Фентона производятся свободные гидроксил-радикалы, которые являются одними из самых вредных.

Полезные добавки

Коэнзим Q10 (CoQ10) или его восстановленная (и более усвояемая) форма убихинол, если вы старше 40 лет. CoQ10 тесно вовлечен в процесс производства энергии, а избыток коэнзима Q10 считается эффективной терапевтической стратегией для обеспечения хорошего функционирования митохондрий. CoQ10 также действует в качестве сигнальной молекулы и помогает защитить клеточные мембраны от повреждения.

Кверцетин, Антиоксидант, который принадлежит к классу водорастворимых веществ, называемых растительными флавоноидами, которые присутствуют в некоторых фруктах и овощах. Помимо антиоксидантных свойств, кверцетин, как известно, имеет противораковые и антиатерогенные свойства, но в рамках данного обсуждения он также может увеличить уровень NAD+.

Муравьиное дерево на протяжении веков использовалось для лечения рака и малярии. Оно наполнено флавонами, кверцетином, алкалоидами и другими питательными веществами, которые могут повысить уровень NAD+.

Пирролохинолинхинон (PQQ), витаминоподобное вещество, родственное CoQ10, помогает с митохондриальным биогенезом. Чем у вас больше митохондрий, тем больше энергии способны производить ваши клетки и тем лучше они работают в целом. Таким образом, достаточное количество PQQ стимулирует пролиферацию митохондрий.

Берберин также полезен для митохондриальной функции и является мощным активатором AMPK, тем самым стимулируя митохондриальную аутофагию (митофагию) и митохондриальный биогенез. Он также помогает защитить от типа окислительного стресса, который приводит к болезни Паркинсона.

Магний также играет важную роль в производстве АТФ и является необходимым кофактором в процессе восстановления митохондрий.

D-рибоза это пятиуглеродный сахар, который требуется для АДФ. Будучи сахаром, он не оказывает влияния на уровень глюкозы в крови, так что его безопасно потреблять даже диабетикам. Рибоза входит в клетки и преобразуется в основание для аденозина, необходимое для создания АДФ и АТФ. Хотя ваше тело производит и D-рибозу самостоятельно, это очень медленный процесс. Согласно Ноу, D-рибоза часто является фактором, ограничивающим скорость восстановления для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, инсультом, инфарктом миокарда и хронической усталостью. Она нетоксична и с ней практически невозможно получить передозировку, и если вы перенесли инсульт, сердечный приступ или боретесь с хронической усталостью, это очень важная добавка, которую стоит включить в свой режим. Прием D-рибозы перед операцией на сердце может помочь свести к минимуму ущерб, связанный с реперфузионным повреждением. Так как большинство людей имеют некоторую степень дисфункции митохондрий, она также может быть полезна для общего состояния здоровья, особенно если вы регулярно тренируетесь.

Роль митохондрий при аутизме, диагностика и лечение митохондриальной дисфункции.

Прочитано: 590

Что такое митохондрии? 

Митохондрии — это органеллы размером с бактерию (около 1 х 2 мкм). Они находятся в большом количестве во всех клетках организма. В среднем, в клетке содержится около 2000 митохондрий, общий объем которых составляет до 25% от общего объема клетки.

Митохондрии являются частями клетки, которые в первую очередь ответственны за создание энергии. Они делают это путем создания аденозинтрифосфата (АТФ), который является «топливом», управляющим всеми функциями организма. По этой причине, митохондрии часто называют «электростанцией» клетки.

Клетки головного мозга и мышц относятся к числу тех, которые требуют много энергии, поэтому они имеют особенно высокую плотность митохондрий для поддержки своих энергетических потребностей. 

Симптомы митохондриальной дисфункции

Важно понимать, что существуют различные виды митохондриальных расстройств или митозов, и они вызывают множество различных симптомов. Иногда, у одного и того же человека могут возникать различные симптомы с течением времени. Симптомы, указывающие на плохо функционирующие митохондрии:

• Задержка развития или регресс
• Нарушение речи
• Нарушения социального взаимодействия (контакта)
• Интеллектуальные нарушения
• Психоневрологические симптомы (СДВГ, тревожность, обессивно-компульсивное расстройство, депрессия, панические атаки)
• Судороги, эпилепсия
• Головные боли
• Нарушение слуха
• Слабость
• Небольшой рост
• Усталость
• Желудочно-кишечные симптомы
• Нарушения эндокринной системы
• и много других

Все больше и больше исследований в настоящее время говорят о том, что митохондриальная дисфункция может быть одной из причин (первичной или вторичной) при следующих заболеваниях и состояниях:

• Аутизм
• Биполярное расстройство
• Шизофрения
• Депрессия
• Сахарный диабет
• Болезнь Паркинсона
• Удушье
• Синдром хронической усталости
• Болезнь Альцгеймера
• Различные желудочно-кишечные расстройства и другие…

Митохондриальная дисфункция и расстройства аутистического спектра

Количество исследований митохондриальной дисфункции при аутизме выросло в последние несколько лет. В настоящее время существует большое количество научных исследований, связывающих митохондриальную дисфункцию с расстройствами аутистического спектра.

В 2010 году новаторское исследование ученых Калифорнийского университета в Дэвисе, показало, что 80% детей с расстройствами аутистического спектра, принимающих участие в их исследовании, имели митохондриальную дисфункцию.

Другие научные исследования обнаружили:

• Биохимические данные о митохондриальной дисфункции в ткани головного мозга умерших детей и взрослых с расстройствами аутистического спектра
• Маркеры дисфункции митохондрий мозга на МРТ сканировании детей и взрослых с аутизмом
• Митохондриальные и иммунные нарушения у детей с расстройством аутистического спектра

Кумулятивные доказательства в настоящее время предполагают, что митохондриальная дисфункция присутствует у значительной части пациентов с расстройством аутистического спектра, и это может быть важным фактором, который вносит свой вклад в симптомы аутизма.

Триггеры митохондриальной дисфункции при аутизме

Много различных типов триггеров может привести к митохондриальной дисфункции, и они могут быть либо генетическими, либо причиной служит окружающая среда, либо комбинация обоих. Некоторые из триггеров включают:

• генные мутации,
• дефицит основных витаминов и минералов в рационе,
• токсичные вещества, тяжелые металлы, прививки,
• некоторые бактерии и вирусы,
• стресс

Митохондриальная дисфункция, следовательно, является потенциальным объяснением, как различные типы экологических негативных факторов могут привести к симптомам аутизма. Существует теория, говорящая о том, что неблагоприятная экологическая обстановка может повлиять на детей, предрасположенных к расстройству аутистического спектра, потому что они уже имеют основную генетическую уязвимость, которая, в сочетании с экологическими токсинами, может привести к аутизму.

Диагностика митохондриальной дисфункции при аутизме

Есть много различных тестов, которые помогают определить признаки митохондриальной дисфункции. Вот некоторые из них:

• Анализ крови: общий анализ крови, лактат, пируват, аминокислоты, креатинкиназа, аммиак, общий и свободный карнитин, ацилкарнитин профиль
• Тестирование мочи: органические кислоты

Исследование мозга с помощью МРТ может показать повышенный лактат (который является биомаркером митохондриальной дисфункции).

При тестировании митохондриальной дисфункции, важно иметь в виду, что многие из имеющихся тестов имеют низкую чувствительность — это означает, что результаты могут казаться нормальными, даже если человек имеет митохондриальную дисфункцию. Тестирование может потребоваться повторить несколько раз, или сделать при определенных физиологических условиях, например, во время голодания или во время болезни. 

Некоторые особенности, указывающие на митохондриальную дисфункцию:

• Плато или регресс в развитии, особенно в условиях болезни или другого физиологического стресса
• Симптомы в более чем одной системы органов
• Члены семьи с заболеваниями, которые были связаны с митохондриальной дисфункцией
  • болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, Хантингтона, болезнь Шарко (ALS), интеллектуальная инвалидность, глухота, слепота, инсульт, мигрень
  • Диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания
  • Рассеянный склероз, волчанка, ревматоидный артрит

Лечебный подход к митохондриальной дисфункции

Врачи рекомендуют несколько способов поддержки митохондриальной функции. 

1. Ограничение периодов голодания, увеличение частоты приема пищи, а также улучшение гидратации
2. Избегать митохондриальных токсинов (например, Вальпроевая кислота, некоторые понижающие уровень холестерина препараты, антибиотики, аминогликозиды, ацетаминофен, метформин, бета-блокаторы, и т.д.)
3. Избегать физиологических факторов стресса, когда это возможно (например, при болезни, обезвоживании, лихорадке, перепадах температур, хирургии, анестезии, длительном голодании), особенно в их сочетании
4. Обеспечивать поддерживающую терапии в условиях физиологического стресса (например, гидратации, питание, L-карнитин, CoQ10, витамин C и E, L-аргинин)
5. Последовательные, умеренные физические нагрузки

Некоторые витамины и добавки помогающие в лечении митохондриальной дисфункции (должны быть использованы под наблюдением врача):

• L-карнитин — соединение, необходимое для транспортировки некоторых жирных кислот в митохондрии так, что они могут быть окислены («сжигаются») для производства энергии. Карнитин вырабатывается в печени и почках из аминокислот лизина и метионина. Некоторые люди не могут сделать достаточно карнитина и зависят от добавок и диеты.
• Коэнзим Q10 — натуральный антиоксидант, который синтезируется в организме и содержится во многих продуктах. Он действует в качестве антиоксиданта, а также в качестве ключевого участника в митохондриальной дыхательной цепи.
• Витамин С — водорастворимый витамин, который присутствует во многих продуктах питания. Витамин С является важным физиологическим антиоксидантом и было доказано, что он регенерирует другие антиоксиданты в организме, в том числе витамин Е. Это помогает противостоять разрушающему воздействию свободных радикалов на клеточном уровне.
• Витамин Е — жирорастворимый витамин, который поставляется в различных химических формах. Альфа-токоферол -это форма витамина Е, который является наиболее широко признанным для удовлетворения человеческих потребностей и наиболее часто встречается в добавках. Витамин Е является мощным антиоксидантом и помогает защитить клетки от вредного воздействия свободных радикалов.
• Витамин В1 (тиамин) — водорастворимый витамин, который должен присутствовать в рационе. Витамин В1 участвует в многочисленных метаболических процессах и его дефицит может вызвать серьезные неврологические симптомы, включая делирий, нейропатии и нарушение сна.
• Витамин В2 (рибофлавин) — водорастворимый витамин, который имеет важное значение для многих ферментативных реакций, протекающих в митохондриях. Источники витамина В2 включают молоко, сыр, листовые овощи, грибы, и миндаль.
• Витамин B3 (ниацин или ниацинамид) — водорастворимый витамин, дефицит которого, может привести к появлению симптомов, таких как тошнота, анемия, головные боли и усталость.
• Витамин В5 (пантотенат) — водорастворимый витамин, который необходим для того, чтобы синтезировать коэнзим-А, который играет важную роль в синтезе и окислении жирных кислот и в цикле Кребса.
• Витамин В7 (биотин) — водорастворимый витамин, который необходим для клеточного роста и метаболизма жиров и аминокислот.
• Витамин В9 (фолиевая кислота) — водорастворимый витамин, который имеет важное значение для многих функций в организме. Фолиевая кислота играет важную роль в синтезе, ремонте и метилирования ДНК и является кофактором во многих биологических реакциях. Дефицит фолата был связан с неврологическими дефектами в развивающемся эмбрионе.
• Витамин B12 (кобаламин) — водорастворимый витамин с ключевой ролью в нормальном функционировании мозга и всей нервной системы. Витамин B12 играет важную роль в синтезе ДНК и регулирования, а также метаболизме жирных кислот и метаболизме аминокислот.
• L-креатин — органическая кислота, которая способствует образованию АТФ, и тем самым помогает поставлять энергию ко всем клеткам организма, и, в частности, к мышцам. Креатин производится в организме и также получаем его из питания (в основном из мясных продуктов).
• Альфа-липоевая кислота — соединение, которое играет важную роль в различных аспектах аэробного метаболизма, включая цикл Кребса.
• L-аргинин — аминокислота, которая образуется в организме, но также должно быть получено из рациона, чтобы достичь достаточного количества. L-аргинин играет важную роль в делении клеток, заживлении ран, детоксикации, иммунной функции, и высвобождение гормона.
• Селен — химический элемент, необходимый для клеточной функции и компонент нескольких антиоксидантных ферментов.

Важно работать с врачом или нутрициологом, который умеет правильно вести митохондриальный протокол лечения. Типы и формы добавок, которые могут быть полезны, их дозы и продолжительность приема и лечения — все под наблюдением врача. Если добавки будут использоваться неправильно, то они будут неэффективны и могут даже возникнуть побочные эффекты.

Об авторе

Suzanne Goh

Доктор медицины, MD в Cortic Care | Сайт

Доктор Сюзанна Го является сертифицированным детским поведенческим неврологом, автором исследований в нейробиологии. Свою карьеру она посвятила изуению и разработке методов лечения неврологических состояний, которые влияют на развитие мозга у детей. Специализируясь на лечении аутизма, она является основателем и создателем центра Cortica Care Model .

Доктор Го завершила научную стажировку по аутизму в педиатрической лаборатории визуализации мозга при Колумбийском университете. Затем она стала членом факультета Колумбийского университета в качестве ассистента профессора клинической неврологии с совместными назначениями на кафедрах психиатрии и неврологии.

Исследования доктора Го были сосредоточены на митохондриальных и других метаболических особенностях аутизма. Посредством исследований томографии мозга (магнитно-резонансная томография и спектроскопия) она выявила уникальные аспекты нейронной схемы и химии мозга при аутизме. Ее исследования привели к публикациям в ведущих журналах по нейронауке - Neurology, Annals of Neurology, Pediatric Neurology, & Developmental Medicine & Child Neurology.

В Колумбии д-р Го работала в качестве со-директора развивающей нейропсихиатрической клиники по аутизму и другими связанными расстройствам, где она возглавляла многопрофильную команду врачей и психологов, специализирующихся на диагностике и лечении аутизма.

Доктор Го является преподавателем Медицинской академии педиатрических нужд, где она обучает врачей и других медицинских работников со всего мира передовым методам неврологического лечения аутизма и связанных с ним состояний. Она часто выступает в организациях по защите интересов родителей, включая TACA и AutismOne. Она преподавала студентов и аспирантов в Гарвардском университете, Колумбийском университете и Калифорнийском университете в Сан-Франциско.

В 2013 году она опубликовала книгу « Впечатляющие связи: охват ребенка с аутизмом»  с соавторами доктором Марион Бланк (психолог развития) и Сьюзен Диланд (родитель ребенка с аутизмом). Книга описывает мощную домашнюю программу поведения для детей с аутизмом под руководством родителей. Она также является соавтором учебной программы ASD Language - серии образовательных программ, которые обучают познанию и языку детей с аутизмом.

Создатель и директор центра Cortica Care, который является кульминацией исследовательского опыта и клинической практики доктора Го. Этот инновационный подход сочетает в себе оптимальное биомедицинское лечение с наиболее эффективными стратегиями развития познания, общения и поведения. Благодаря этой программе дети достигают более значимого социального взаимодействия, большей способности к саморегуляции, улучшению когнитивных функций и улучшению общего состояния здоровья во всех системах организма. В течение многих месяцев и лет программа лечения развивается, чтобы соответствовать новым навыкам и способностям ребенка, делая возможным значительный прогресс в направлении самостоятельной жизни, социальных отношений, занятий и отдыха.

Похожие статьи

• Триада нарушений при аутизме

  Что такое аутизм? Aутизм – это ментальное расстройство, для которого характерно нарушение способности к коммуникации, формированию социальных связей и стереотипное повторяющееся поведение. Диагностика РАС Триада нарушений Что представляет собой аутизм? Так называемая «триада нарушений» (общение, разговор, поведение) включает себя весь…

• Масляная кислота при аутизме

  Пока что большинство доказанных преимуществ масляной кислоты связаны с кишечным микробиомом и / или желудочно-кишечным трактом, но растущее понимание оси кишечника и мозга в медицинском сообществе побудило исследователей рассмотреть возможную роль масляной кислоты для здоровья мозга. Как указала группа исследователей…

• Хождение ребенка на носочках при аутизме

  Причины и подходы к «хождению на носочках» у детей с аутизмом «У моей внучки аутизм. Как мне прекратить ее хождение на носочках?» На вопрос отвечает педиатр со специализацией по неврологическому развитию, Кристин Сол, и физиотерапевт Ян МакЭлрой из Центра аутизма…

• 7 видов защиты от шума при аутизме

  Средства для защиты слуха, как правило, разрабатываются как мера предосторожности в крайне шумных условиях – на стройке, заводе, в тире. Однако они очень популярны в сообществе аутизма как помощь при повышенной слуховой чувствительности. Существуют разные причины повышенной чувствительности к шуму.…

Митохондрия — Википедия

Митохо́ндрия (от греч. μίτος — нить и χόνδρος — зёрнышко, крупинка) — двумембранная сферическая или эллипсоидная органелла диаметром обычно около 1 микрометра. Характерна для большинства эукариотических клеток, как автотрофов (фотосинтезирующие растения), так и гетеротрофов (грибы, животные). Энергетическая станция клетки; основная функция — окисление органических соединений и использование освобождающейся при их распаде энергии для генерации электрического потенциала, синтеза АТФ и термогенеза. Эти три процесса осуществляются за счёт движения электронов по электронно-транспортной цепи белков внутренней мембраны. Количество митохондрий в клетках различных организмов существенно отличается^[1]: так, одноклеточные зелёные водоросли (эвглена, хлорелла, политомелла) и трипаносомы имеют лишь одну гигантскую митохондрию, тогда как ооцит и амёба Chaos chaos содержат 300 000 и 500 000 митохондрий соответственно; у кишечных анаэробных энтамёб и некоторых других паразитических простейших митохондрии отсутствуют. В специализированных клетках органов животных содержатся сотни и даже тысячи митохондрий (мозг, сердце, мышцы).

В соответствии с теорией симбиогенеза, митохондрии появились в результате захвата примитивными клетками (прокариотами) бактерий. Клетки, которые не могли сами использовать кислород для генерации энергии, имели серьёзные ограничения в возможностях развития; бактерии же (прогеноты) могли это делать. В процессе развития таких отношений прогеноты передали множество своих генов сформировавшемуся, благодаря повысившейся энергоэффективности, ядру теперь уже эукариот^[2]. Вот почему современные митохондрии больше не являются самостоятельными организмами. Хотя их геном кодирует компоненты собственной системы синтеза белка, многие ферменты и белки, необходимые для их функционирования, кодируются ядерными хромосомами, синтезируются в цитоплазме клетки и только потом транспортируются в органеллы.

Митохондрия клетки печени крысы в разрезе.

Впервые митохондрии обнаружены в виде гранул в мышечных клетках в 1850 году. Число митохондрий в клетке непостоянно. Их особенно много в клетках, у которых велика потребность в энергии. По своему строению митохондрии представляют собой органеллы, обычно сферической формы, встречающиеся в эукариотической клетке в количестве от нескольких сотен до 1—2 тысяч и занимающие 10—20 % её внутреннего объёма. Сильно варьируются также размеры (от 1 до 70 мкм) и форма митохондрий. В зависимости от того, в каких участках клетки в каждый конкретный момент времени происходит повышенное потребление энергии, митохондрии способны перемещаться по цитоплазме в зоны наибольшего энергопотребления, используя для движения структуры цитоскелета эукариотической клетки. В клетках растений и животных одновременно и примерно в равных количествах существуют три типа митохондриальных органелл: молодые протомитохондрии, зрелые митохондрии и старые постмитохондрии, деградирующие в липофусциновые гранулы^[3].

Схема строения митохондрии

Наружная мембрана[править | править код]

Наружная мембрана митохондрии имеет толщину около 7 нм, не образует впячиваний и складок и замкнута сама на себя. На наружную мембрану приходится около 7 % площади поверхности всех мембран клеточных органелл. Основная функция — отграничение митохондрии от цитоплазмы. Наружная мембрана митохондрии состоит из липидов с вкраплениями белков (соотношение 2 : 1). Особую роль играет порин — каналообразующий белок. Он образует в наружной мембране отверстия диаметром 2-3 нм, через которые могут проникать небольшие молекулы и ионы весом до 5 кДа. Крупные молекулы могут проникать сквозь наружную мембрану только посредством активного транспорта с помощью транспортных белков митохондриальных мембран. Для наружной мембраны характерно присутствие ферментов: монооксигеназы, ацил-СоА-синтетазы и фосфолипазы А₂. Наружная мембрана митохондрии может взаимодействовать с мембраной эндоплазматического ретикулума; это играет важную роль в транспортировке липидов и ионов кальция.

Межмембранное пространство[править | править код]

Межмембранное пространство представляет собой пространство между наружной и внутренней мембранами митохондрии. Его размер — 10-20 нм. Так как наружная мембрана митохондрии проницаема для небольших молекул и ионов, их концентрация в периплазматическом пространстве мало отличается от таковой в цитоплазме. Крупным же белкам для транспорта из цитоплазмы в периплазматическое пространство необходимо иметь специфические сигнальные пептиды; поэтому белковые компоненты периплазматического пространства и цитоплазмы различны. Одним из белков, содержащихся не только во внутренней мембране, но и в периплазматическом пространстве, является цитохром c.

Внутренняя мембрана[править | править код]

Внутренняя мембрана состоит в основном из белковых комплексов (соотношение белок/липид — 3:1) и образует многочисленные гребневидные складки — кристы, существенно увеличивающие площадь её поверхности и, например, в клетках печени составляет около трети всех клеточных мембран. Характерной чертой состава внутренней мембраны митохондрий является присутствие в ней кардиолипина — особого фосфолипида, содержащего сразу четыре жирные кислоты и делающего мембрану абсолютно непроницаемой для протонов. Ещё одна особенность внутренней мембраны митохондрий — очень высокое содержание белков (до 70 % по весу), представленных транспортными белками, ферментами дыхательной цепи, а также крупными АТФ-синтетазными комплексами. Внутренняя мембрана митохондрии в отличие от внешней не имеет специальных отверстий для транспорта мелких молекул и ионов; на ней, на стороне, обращённой к матриксу, располагаются особые молекулы АТФ-синтазы, состоящие из головки, ножки и основания. При прохождении через них протонов происходит синтез АТФ. В основании частиц, заполняя собой всю толщу мембраны, располагаются компоненты дыхательной цепи. Наружная и внутренняя мембраны в некоторых местах соприкасаются, там находится специальный белок-рецептор, способствующий транспорту митохондриальных белков, закодированных в ядре, в матрикс митохондрии.

Матрикс[править | править код]

Матрикс — ограниченное внутренней мембраной пространство. В матриксе (розовом веществе) митохондрии находятся ферментные системы окисления пирувата, жирных кислот, а также ферменты цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса). Кроме того, здесь же находится митохондриальная ДНК, РНК и собственный белоксинтезирующий аппарат митохондрии.

Находящаяся в матриксе митохондриальная ДНК представляет собой замкнутую кольцевую двуспиральную молекулу, в клетках человека имеющую размер 16569 нуклеотидных пар, что приблизительно в 10⁵ раз меньше ДНК, локализованной в ядре. В целом митохондриальная ДНК кодирует 2 рРНК, 22 тРНК и 13 субъединиц ферментов дыхательной цепи, что составляет не более половины обнаруживаемых в ней белков. В частности, под контролем митохондриального генома кодируются семь субъединиц АТФ-синтетазы, три субъединицы цитохромоксидазы и одна субъединица убихинол-цитохром-с-редуктазы. При этом все белки, кроме одного, две рибосомные и шесть транспортных РНК транскрибируются с более тяжёлой (наружной) цепи ДНК, а 14 других тРНК и один белок транскрибируются с более лёгкой (внутренней) цепи.

На этом фоне геном митохондрий растений значительно больше и может достигать 370000 нуклеотидных пар, что примерно в 20 раз больше описанного выше генома митохондрий человека. Количество генов здесь также примерно в 7 раз больше, что сопровождается появлением в митохондриях растений дополнительных путей электронного транспорта, не сопряжённых с синтезом АТФ.

Митохондриальная ДНК реплицируется в интерфазе, что частично синхронизировано с репликацией ДНК в ядре. Во время же клеточного цикла митохондрии делятся надвое путём перетяжки, образование которой начинается с кольцевой бороздки на внутренней митохондриальной мембране. Детальное изучение нуклеотидной последовательности митохондриального генома позволило установить то, что в митохондриях животных и грибов нередки отклонения от универсального генетического кода. Так, в митохондриях человека кодон ATA вместо изолейцина в стандартном коде кодирует аминокислоту метионин, кодоны AGA и AGG, обычно кодирующие аргинин, являются стоп-кодонами, а кодон TGA, в стандартном коде являющийся стоп-кодоном, кодирует аминокислоту метионин. Что касается митохондрий растений, то по-видимому, они используют универсальный генетический код. Другой чертой митохондрий является особенность узнавания кодонов тРНК, заключающаяся в том, что одна подобная молекула способна узнавать не один, но сразу три или четыре кодона. Указанная особенность снижает значимость третьего нуклеотида в кодоне и приводит к тому, что митохондрии требуется меньшее разнообразие типов тРНК. При этом достаточным количеством оказываются всего 22 различных тРНК.

Имея собственный генетический аппарат, митохондрия обладает и собственной белоксинтезирующей системой, особенностью которой в клетках животных и грибов являются очень маленькие рибосомы, характеризуемые коэффициентом седиментации 55S, что даже ниже аналогичного показателя у 70S-рибосом прокариотического типа. При этом две большие рибосомные РНК также имеют меньшие размеры, чем у прокариот, а малая рРНК вообще отсутствует. В митохондриях растений, напротив, рибосомы более сходны с прокариотическими по размерам и строению.

В специализированных (не делящихся) клетках митохондрии обычно не делятся. Обновление пула митохондрий в этом случае происходит путём созревания митохондрий из протомитохондрий, имеющих исходно диаметр 0,1-0,2 микрона. Откуда берутся протомитохондрии неизвестно, но предполагается, что затравкой для них служит ДНК постмитохондрий, высвобождающаяся в цитоплазму. Протомитохондрии обладают высокой скоростью дыхания, но невысоким дыхательным контролем (Векшин Н. Л. и др. 2004—2014).

Количество транслируемых с митохондриальной мРНК белков, формирующих субъединицы крупных ферментных комплексов, ограничено. Значительная часть белков кодируется в ядре и синтезируется на цитоплазматических 80S-рибосомах. В частности, так образуются некоторые белки — переносчики электронов, митохондриальные транслоказы, компоненты транспорта белков в митохондрии, а также факторы, необходимые для транскрипции, трансляции и репликации митохондриальной ДНК. При этом подобные белки на своём N-конце имеют особые сигнальные пептиды, размер которых варьирует от 12 до 80 аминокислотных остатков. Данные участки формируют амфифильные завитки, обеспечивают специфический контакт белков со связывающими доменами митохондриальных распознающих рецепторов, локализованных на наружной мембране. До наружной мембраны митохондрии данные белки транспортируются в частично развёрнутом состоянии в ассоциации с белками-шаперонами (в частности — с hsp70). После переноса через наружную и внутреннюю мембраны в местах их контактов поступающие в митохондрию белки вновь связываются с шаперонами, но уже собственного митохондриального происхождения, которые подхватывают пересекающий мембраны белок, способствуют его втягиванию в митохондрию, а также контролируют процесс правильного сворачивания полипептидной цепи. Большинство шаперонов обладает АТФазной активностью, в результате чего как транспорт белков в митохондрию, так и образование их функционально активных форм являются энергозависимыми процессами.

Функции митохондрий и энергообразование[править | править код]

Одной из основных функций митохондрий является синтез АТФ — универсальной формы химической энергии в любой живой клетке. Как и у прокариот, данная молекула может образовываться двумя путями: в результате субстратного фосфорилирования в жидкой фазе (например, при гликолизе) или в процессе мембранного фосфорилирования, связанного с использованием энергии трансмембранного электрохимического градиента протонов (ионов водорода). Митохондрии реализуют оба эти пути, первый из которых характерен для начальных процессов окисления субстрата и происходит в матриксе, а второй завершает процессы энергообразования и связан с кристами митохондрий. При этом своеобразие митохондрий как энергообразующих органелл эукариотической клетки определяет именно второй путь генерации АТФ, получивший название «хемиосмотического сопряжения». По сути это последовательное превращение химической энергии восстанавливающих эквивалентов НАДН в электрохимический протонный градиент ΔμН⁺ по обе стороны внутренней мембраны митохондрии, что приводит в действие мембранно-связанную АТФ-синтетазу и завершается образованием макроэргической связи в молекуле АТФ.

В целом весь процесс энергообразования в митохондриях может быть разбит на четыре основные стадии, первые две из которых протекают в матриксе, а две последние — на кристах митохондрий:

1. Превращение поступивших из цитоплазмы в митохондрию пирувата и жирных кислот в ацетил-СоА;
2. Окисление ацетил-СоА в цикле Кребса, ведущее к образованию НАДН и двух молекул СО₂;
3. Перенос электронов с НАДН на кислород по дыхательной цепи с образованием Н2О;
4. Образование АТФ в результате деятельности мембранного АТФ-синтетазного комплекса.

Ещё в цитоплазме в серии из 10 отдельных ферментативных реакций гликолиза шестиуглеродная молекула глюкозы частично окисляется до двух трёхуглеродных молекул пирувата с образованием двух молекул АТФ. Затем пируват переносится из цитозоля через наружную и внутреннюю мембраны в матрикс, где первоначально декарбоксилируется и превращается в ацетил-СоА. Этот процесс катализируется крупным пируватдегидрогеназным комплексом, имеющим размер, сопоставимый с размером рибосомы, и состоящим из трёх ферментов, пяти коферментов и двух регуляторных белков. Точно так же жирные кислоты, полученные при расщеплении нерастворимых триглицеридов в цитоплазме, переносятся в митохондриальный матрикс в виде ацил-СоА-производных и подвергаются бета-окислению с образованием ацетил-СоА.

На следующем этапе, также протекающем в матриксе митохондрии, ацетил-СоА полностью окисляется в цикле Кребса. В его работе задействованы четыре отдельных фермента, за каждый цикл обеспечивающие распад ацетил-СоА на два атома углерода, в виде СО₂. Этот процесс обеспечивает образование одной молекулы ГТФ, а также НАДН — высокоэнергетического промежуточного соединения, которое легко отдаёт электроны в цепь переноса электронов на кристах митохондрий.

Дальнейшие процессы энергообразования в митохондрии происходят на её кристах и связаны с переносом электронов от НАДН к кислороду. В соответствии с тем, что потребление кислорода в качестве окислителя обычно называют «внутриклеточным дыханием», электронно-транспортную цепь ферментов, осуществляющих последовательный перенос электронов от НАДН к кислороду, часто называют «дыхательной цепью». При этом трансформация энергии окисления осуществляется ферментами, расположенными на кристах митохондрий и осуществляющими векторный (направленный по отношению к сторонам мембраны) перенос протонов водорода из матрикса митохондрии в межмембранное пространство. В этом состоит принципиальное отличие работы оксидоредуктаз дыхательной цепи от функционирования ферментов, катализирующих реакции в гомогенном (изотропном) растворе, где вопрос о направлении реакции в пространстве не имеет смысла.

Весь процесс переноса электрона по дыхательной цепи может быть разбит на три стадии, каждая из которых катализируется отдельным трансмембранным липопротеидным комплексом (I, III и IV), встроенным в мембрану кристы митохондрии. В состав каждого из названных комплексов входят следующие компоненты:

1. Большой олигомерный фермент, катализирующий перенос электронов;
2. Небелковые органические (простетические) группы, принимающие и высвобождающие электроны;
3. Белки, обеспечивающие движение электронов.

Каждый из этих комплексов осуществляет перенос электронов от донора к акцептору по градиенту редокс-потенциала через ряд последовательно функционирующих переносчиков. В качестве последних в дыхательной цепи митохондрий функционируют мигрирующие в плоскости мембраны жирорастворимые молекулы убихинона, а также небольшие (молекулярная масса 13 кДа) водорастворимые белки, содержащие ковалентно связанный гем и называемые «цитохромами с». При этом три из пяти компонентов, составляющих дыхательную цепь, работают так, что перенос электронов сопровождается переносом протонов через мембрану крист митохондрий в направлении из матрикса в межмембранное пространство.

Дыхательная цепь начинается с комплекса I (НАДН-убихинон-оксидоредуктаза), состоящего как минимум из 26 полипептидных цепей и имеющего молекулярную массу около 850 кДа. Функциональная активность этого комплекса определяется тем, что он содержит в своём составе более 20 атомов железа, упакованных в ячейки из атомов серы, а также флавин (флавинмононуклеотид — производное витамина рибофлавина). Комплекс I катализирует окисление НАДН, отщепляя от него два электрона, которые после «путешествия» по окислительно-восстановительным компонентам комплекса I попадают на молекулу-переносчик, в качестве которой выступает убихинон (Q). Последний способен ступенчато восстанавливаться, принимая на себя по два электрона и протона и, таким образом, превращаясь в восстановленную форму — убихинол (QH₂).

Энергетический потенциал (запас энергии) в молекуле убихинола существенно ниже, чем в молекуле НАДН, а разница в подобной энергии временно запасается в виде электрохимического протонного градиента. Последний возникает в результате того, что перенос электронов по простетическим группам комплекса I, ведущий к снижению энергетического потенциала электронов, сопровождается трансмембранным переносом двух протонов из матрикса в межмембранное пространство митохондрии.

Восстановленный убихинол мигрирует в плоскости мембраны, где достигает второго фермента дыхательной цепи — комплекса III (цитохром bc₁). Последний представляет собой димер с молекулярной массой более 300 кДа, сформированный из восьми полипептидных цепей и содержащий атомы железа как в виде железосерных центров, так и в виде комплексов с гемами b(I), b(II) и c₁ — сложными гетероциклическими молекулами с четырьмя атомами азота, расположенными по углам металлосвязывающего квадрата. Комплекс III катализирует реакцию окисления двух убихинолов до убихинонов, восстанавливая две молекулы цитохрома c (гемсодержащий переносчик, находящегося в межмембранном пространстве). Отщепляющиеся при этом от убихинолов четыре протона освобождаются в межмембранное пространство, продолжая формирование электрохимического градиента.

Последняя стадия катализируется комплексом IV (цитохром c-оксидаза) с молекулярной массой около 200 кДа, состоящим из 10-13 полипептидных цепей и, помимо двух различных гемов, включающим также несколько атомов меди, прочно связанных с белками. При этом электроны, отбираемые у восстановленного цитохрома c, пройдя по атомам железа и меди в составе комплекса IV, попадают на связанный в активном центре этого фермента кислород, что приводит к образованию воды.

Таким образом, суммарная реакция, катализируемая ферментами дыхательной цепи, состоит в окислении НАДН кислородом с образованием воды. По сути этот процесс заключается в ступенчатом переносе электронов между атомами металлов, присутствующих в простетических группах белковых комплексов дыхательной цепи, где каждый последующий комплекс обладает более высоким сродством к электрону, чем предыдущий. При этом сами электроны передаются по цепи до тех пор, пока не соединятся с молекулярным кислородом, обладающим наибольшим сродством к электронам. Освобождаемая же при этом энергия запасается в виде электрохимического (протонного) градиента по обе стороны внутренней мембраны митохондрий. При этом считается, что в процессе транспорта по дыхательной цепи пары электронов перекачивается от трёх до шести протонов.

Завершающим этапом функционирования митохондрии является генерация АТФ, осуществляемая встроенным во внутреннюю мембрану специальным макромолекулярным комплексом с молекулярной массой 500 кДа. Этот комплекс, называемый АТФ-синтазой, как раз и катализирует синтез АТФ путём конверсии энергии трансмембранного электрохимического градиента протонов водорода в энергию макроэргической связи молекулы АТФ.

АТФ-синтаза[править | править код]

В структурно-функциональном плане АТФ-синтаза состоит из двух крупных фрагментов, обозначаемых символами F₁ и F₀. Первый из них (фактор сопряжения F₁) обращён в сторону матрикса митохондрии и заметно выступает из мембраны в виде сферического образования высотой 8 нм и шириной 10 нм. Он состоит из девяти субъединиц, представленных пятью типами белков. Полипептидные цепи трёх субъединиц α и стольких же субъединиц β уложены в похожие по строению белковые глобулы, которые вместе образуют гексамер (αβ)₃, имеющий вид слегка приплюснутого шара. Подобно плотно уложенным долькам апельсина, последовательно расположенные субъединицы α и β образуют структуру, характеризующуюся осью симметрии третьего порядка с углом поворота 120°. В центре этого гексамера находится субъединица γ, которая образована двумя протяжёнными полипептидными цепями и напоминает слегка деформированный изогнутый стержень длиной около 9 нм. При этом нижняя часть субъединицы γ выступает из шара на 3 нм в сторону мембранного комплекса F₀. Также внутри гексамера находится минорная субъединица ε, связанная с γ. Последняя (девятая) субъединица обозначается символом δ и расположена на внешней стороне F₁.

Мембранная часть АТФ-синтазы, называемая фактором сопряжения F₀, представляет собой гидрофобный белковый комплекс, пронизывающий мембрану насквозь и имеющий внутри себя два полуканала для прохождения протонов водорода. Всего в состав комплекса F₀ входит одна белковая субъединица типа а, две копии субъединицы b, а также от 9 до 12 копий мелкой субъединицы c. Субъединица а (молекулярная масса 20 кДа) полностью погружена в мембрану, где образует шесть пересекающих её α-спиральных участков. Субъединица b (молекулярная масса 30 кДа) содержит лишь один сравнительно короткий погружённый в мембрану α-спиральный участок, а остальная её часть заметно выступает из мембраны в сторону F₁ и закрепляется за расположенную на её поверхности субъединицу δ. Каждая из 9-12 копий субъединицы c (молекулярная масса 6-11 кДа) представляет собой сравнительно небольшой белок из двух гидрофобных α-спиралей, соединённых друг с другом короткой гидрофильной петлёй, ориентированной в сторону F₁, а все вместе образуют единый ансамбль, имеющий форму погружённого в мембрану цилиндра. Выступающая из комплекса F₁ в сторону F₀ субъединица γ как раз и погружена внутрь этого цилиндра и достаточно прочно зацеплена за него.

Таким образом, в молекуле АТФ-синтазы можно выделить две группы белковых субъединиц, которые могут быть уподоблены двум деталям мотора: ротору и статору. «Статор» неподвижен относительно мембраны и включает в себя шарообразный гексамер (αβ)₃, находящуюся на его поверхности и субъединицу δ, а также субъединицы a и b мембранного комплекса F₀. Подвижный относительно этой конструкции «ротор» состоит из субъединиц γ и ε, которые, заметно выступая из комплекса (αβ)₃, соединяются с погружённым в мембрану кольцом из субъединиц c.

Способность синтезировать АТФ — свойство единого комплекса F₀F₁, сопряжённого с переносом протонов водорода через F₀ к F₁, в последнем из которых как раз и расположены каталитические центры, осуществляющие преобразование АДФ и фосфата в молекулу АТФ. Движущей же силой для работы АТФ-синтазы является протонный потенциал, создаваемый на внутренней мембране митохондрий в результате работы цепи электронного транспорта.

Сила, приводящая в движение «ротор» АТФ-синтазы, возникает при достижении разности потенциалов между наружной и внутренней сторонами мембраны > 220 мВ и обеспечивается потоком протонов, протекающих через специальный канал в F₀, расположенный на границе между субъединицами a и c. При этом путь переноса протонов включает в себя следующие структурные элементы:

1. Два расположенных несоосно «полуканала», первый из которых обеспечивает поступление протонов из межмембранного пространства к существенно важным функциональным группам F₀, а другой обеспечивает их выход в матрикс митохондрии;
2. Кольцо из субъединиц c, каждая из которых в своей центральной части содержит протонируемую карбоксильную группу, способную присоединять H⁺ из межмембранного пространства и отдавать их через соответствующие протонные каналы. В результате периодических смещений субъединиц с, обусловленных потоком протонов через протонный канал происходит поворот субъединицы γ, погружённой в кольцо из субъединиц с.

Таким образом, каталитическая активность АТФ-синтазы непосредственно связана с вращением её «ротора», при котором поворот субъединицы γ вызывает одновременное изменение конформации всех трёх каталитических субъединиц β, что в конечном счёте и обеспечивает работу фермента. При этом в случае образования АТФ «ротор» крутится по часовой стрелке со скоростью четыре оборота в секунду, а само подобное вращение происходит дискретными скачками по 120°, каждый из которых сопровождается образованием одной молекулы АТФ.

Непосредственная функция синтеза АТФ локализована на β-субъединицах сопрягающего комплекса F₁. При этом самым первым актом в цепи событий, приводящих к образованию АТФ, является связывание АДФ и фосфата с активным центром свободной β-субъединицы, находящейся в состоянии 1. За счёт энергии внешнего источника (тока протонов) в комплексе F₁ происходят конформационные изменения, в результате которых АДФ и фосфат становятся прочно связанными с каталитическим центром (состояние 2), где становится возможным образование ковалентной связи между ними, ведущей к образованию АТФ. На данной стадии АТФ-синтазы ферменту практически не требуется энергии, которая будет необходима на следующем этапе для освобождения прочно связанной молекулы АТФ из ферментативного центра. Поэтому следующий этап работы фермента заключается в том, чтобы в результате энергозависимого структурного изменения комплекса F₁ каталитическая β-субъединица, содержащая прочно связанную молекулу АТФ, перешла в состояние 3, в котором связь АТФ с каталитическим центром ослаблена. В результате этого молекула АТФ покидает фермент, а β-субъединица возвращается в исходное состояние 1, благодаря чему обеспечивается цикличность работы фермента.

Работа АТФ-синтазы связана с механическими движениями её отдельных частей, что позволило отнести этот процесс к особому типу явлений, названных «вращательным катализом». Подобно тому, как электрический ток в обмотке электродвигателя приводит в движение ротор относительно статора, направленный перенос протонов через АТФ-синтазу вызывает вращение отдельных субъединиц фактора сопряжения F₁ относительно других субъединиц ферментного комплекса, в результате чего это уникальное энергообразующее устройство совершает химическую работу — синтезирует молекулы АТФ. В дальнейшем АТФ поступает в цитоплазму клетки, где расходуется на самые разнообразные энергозависимые процессы. Подобный перенос осуществляется специальным встроенным в мембрану митохондрий ферментом АТФ/АДФ-транслоказой, который обменивает вновь синтезированную АТФ на цитоплазматическую АДФ, что гарантирует сохранность фонда адениловых нуклеотидов внутри митохондрий.

ДНК митохондрий наследуются почти исключительно по материнской линии. Каждая митохондрия имеет несколько участков нуклеотидов в ДНК, идентичных во всех митохондриях (то есть в клетке много копий митохондриальных ДНК), что очень важно для митохондрий, неспособных восстанавливать ДНК от повреждений (наблюдается высокая частота мутаций). Мутации в митохондриальной ДНК являются причиной целого ряда наследственных заболеваний человека.

Митохондрия была открыта в середине XIX века. В конце XX века стало известно, что, выпуская сигнальные молекулы, митохондрии активируют смерть клетки^[4].

• М. Б. Беркинблит, С. М. Глаголев, В. А. Фуралев. Общая биология. — М.: МИРОС, 1999.
• Д. Тейлор, Н. Грин, У. Стаут. Биология. — М.: МИР, 2006.
• Э. Уиллет. Генетика без тайн. — М.: ЭКСМО, 2008.
• Д. Г. Дерябин. Функциональная морфология клетки. — М.: КДУ, 2005.
• Белякович А.Г. Изучение митохондрий и бактерий с помощью соли тетразолия п-НТФ. — Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1990.
• Н. Л. Векшин. Флуоресцентная спектроскопия биополимеров. Пущино, Фотон, 2009.

Митохондриальный сахарный диабет — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 21 марта 2017; проверки требуют 2 правки. Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 21 марта 2017; проверки требуют 2 правки.

Митохондриа́льный са́харный диабе́т — группа генетически обусловленных заболеваний, наследующихся исключительно по материнской линии, проявляющихся сочетанием клинической картины сахарного диабета и сопутствующих неврологических заболеваний: тугоухость, миопатии или неврологические нарушения^[1].

Причина митохондриальных форм сахарного диабета — точечная мутация в паре нуклеотидов 3243. Сахарный диабет, вызванный данной мутацией, может дебютировать в возрастном периоде от окончания пубертатного периода до 85-ти лет, чаще проявляется в третьем — пятом десятилетиях жизни^[1].

Предположительно в основе патогенеза недостаточная секреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы при сохранённой (обычной) чувствительности рецепторов периферических тканей к его действию^[1]. Та же мутация может стать причиной менее частой, но более тяжёлой митохондриальной энцефалопатии с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами — синдром MELAS, развивающийся в раннем детском возрасте, начинается появлением двусторонней тугоухости, затем проявляется сахарный диабет, а инсультоподобные приступы и энцефалопатия наблюдаются в третьем-четвёртом десятилетии жизни^[1].

Гипергликемия в момент выявления заболевания обычно невелика, легко компенсируется диетотерапией, но в дальнейшем имеет тенденцию к прогрессированию^[1].

На сегодняшний день специфического лечения митохондриального сахарного диабета не существует. Обычно необходимость в проведении инсулинотерапии возникает с момента выявления заболевания^[1].

Заболевание носит пожизненный характер, однако при соблюдении диеты и адекватной симптоматической терапии прогноз положительный.

На сегодняшний день молекулярная этиология заболевания установлена — точечная мутация в паре нуклеотидов 3243 — при рождении ребёнка с заболеванием следует обратиться в медикогенетическую консультацию (МГК) для уточнения диагноза и прогноза планирования семьи.

1. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Кураева Т.Л., Зильберман Л.И. Неиммунные формы сахарного диабета у детей // International jornal of endocrinology. — 2010. № 7 (31). С. 101-106.

---

Смотрите также

• 
  Грузовой каркас москвы что это такое
• 
  Токинг в банке что это такое
• 
  Бит и байт что это такое
• 
  Чепрак кожа что это такое
• 
  Конспирация что это такое
• 
  Нано напыление бровей что это такое
• 
  Протрузия дисков шейного отдела позвоночника что это такое как лечить
• 
  Вертеброгенная радикулопатия что это такое
• 
  Клеевая ткань что это такое
• 
  Выключатель дифференциальный что это такое
• 
  Абдоминальный жир что это такое